XIX wieku pejotyzm zaczął się tworzyć jako nowa religia łącząca ceremonie spożywania pejotlu z północnego Meksyku z tradycyjnymi teologiami Wielkich Równin.
W ramach „cywilizowania” Indian Amerykańskich wiele Kościołów chrześcijańskich (zarówno Kościół katolicki, jak i protestanckie) próbowało nawracać ich na chrześcijaństwo. Był to proces powolny i dający niewielkie sukcesy. Dał on jednak podwaliny pod rozwój nowej synkretycznej religii łączącej tradycyjne wierzenia plemienne i religię chrześcijańską. Nowa religia nie powstałaby również bez znaczących zmian w życiu Indian wywołanych ekspansją białego człowieka i jego cywilizacji. Wymusiła ona wielkie migracje, zaprzestanie koczowniczego trybu życia i załamanie się tradycyjnego sposobu życia. Podobna historia krzywd wielu plemion zaowocowała narodzeniem się świadomości ponadplemiennej ideologii panindiańskiej. W latach 80. XIX wieku doktryna, ceremonie i rytuały pejotyzmu ujednoliciły się i zaczęły się rozprzestrzeniać w obrębie Terytorium Indiańskiego. Do rozwoju i rozprzestrzeniania się nowej religii przyczyniały się działania takich osób, jak np. Quanah Parker z plemienia Komanczów, z plemienia Kaddo, Chivato z plemienia Lipan, Jim Aton z plemienia Kiowa oraz Jonathan Koshiway z plemienia Oto.