Od początku XX wieku szkoła istniała jako Cesarsko-Królewskie Gimnazjum IV. W 1918 placówka wznowiła działalność już jako szkoła polska, wymieniono elementy symboliki państwowej. Z dniem 1 stycznia 1924 dotychczasowy kierownik IV Gimnazjum im. Henryka Sienkiewicza dr Antoni Kukliński został dyrektorem. Szkoła działała przez cały okres międzywojenny jako Państwowe IV Gimnazjum im. Henryka Sienkiewicza. Zarządzeniem Ministra Wyznań Religijnych i Oświecenia Publicznego z 1937 zostało utworzone „IV Państwowe Gimnazjum im. Henryka Sienkiewicza w Krakowie” (państwowa szkoła średnią ogólnokształcąca, złożoną z czteroletniego gimnazjum i dwuletniego liceum), po wejściu w życie tzw. reformy jędrzejewiczowskiej szkoła miała charakter męski, a wydział liceum ogólnokształcącego był prowadzony w typie humanistycznym. Pod koniec lat 30. szkoła funkcjonowała pod adresem ulicy Krupniczej 2.
Zajęcia wstrzymano we wrześniu 1939 w związku z wybuchem II wojny światowej. Liceum wznowiło działalność po zakończeniu działań wojennych w 1945 roku jako IV Państwowe Liceum Przyrodnicze i Gimnazjum im. Henryka Sienkiewicza, zajmując siedzibę przy ulicy Krupniczej.