Jezuici zostali usunięci z Malty w roku 1768 i budynek przeszedł w ręce Skarbu Zakonu św. Jana. Nauczanie jednakże kontynuowano, a profesorowie utrzymali swoje stanowiska. Uniwersytet Maltański oficjalnie rozpoczął swoją działalność 22 listopada 1769 roku, kiedy wielki mistrz Manuel Pinto da Fonseca podpisał dekret ustanawiający Pubblica Università di Studi Generali. W latach 1770., podczas rządów Francisco Ximenesa, działalność szkoły została na krótko zawieszona, lecz już w roku 1779 jego następca Emmanuel de Rohan-Polduc wznowił jej działalność.
W czasie francuskiej okupacji Malty od roku 1798 do 1800 uniwersytet został zastąpiony przez École Centrale; na początku XIX wieku Brytyjczycy przywrócili szkole starą nazwę. Wtedy też pewne części budynku zostały wydzierżawione na cele komercyjne i w roku 1810 przebudowane. W maju 1824 roku z tyłu budynku od strony Triq San Pawl (ul. św. Pawła) otwarte zostało drugie wejście ozdobione brytyjskim herbem. Podczas II wojny światowej w kompleksie mieściło się centrum ostrzegania przeciwlotniczego. W pewnym czasie miała tam też swoją siedzibę Anglo-Maltańska Biblioteka oraz liceum.
thumb|left|Wykłady w Valletta Campus