Анкилозиращ спондилит (АС), (от гръцки: ankylos – схванат, spondylos – гръбначен стълб; AS), известен като болест на Бехтерев, синдром на Бехтерев и болест на Мари-Струмпел, форма на спондилоартрит, е хроничен възпалителен артрит и автоимунна болест.„Ankylosing Spondylitis: MedlinePlus“, U.S. National Library of Medicine. Посетен на 26 април 2011. Главно засяга ставите на гръбначния стълб и сакроилиачните стави в таза и може да причини евентуално срастванеСъщо вкостяване. на гръбначните прешлени.
Член е на групата на спондилоартропатиите със силно генетично предразположение. Пълното сливане води до пълна неподвижност на гръбнака, състояние, познато като „бамбуков гръбнак“.Jiménez-Balderas FJ, Mintz G. (1993). „Ankylosing spondylitis: clinical course in women and men“. J Rheumatol 20 (12): 2069 – 72.[PMID] 7516975
Класификация на АС
АС принадлежи към група заболявания, известни като спондилоартрити (на английски: SpA). Те се развиват на общ принцип, но имат отличителни външни прояви (на английски: phenotypes). Освен АС, тук попадат и псориатичният артрит, артритите, имащи връзка с болестта на възпаленото черво, реактивният артрит, който е подгрупа на ювенилния идиопатичен артрит.
Причини за АС Генетическата предразположеност, която се унаследява, е необходимо, но не и достатъчно условие за развиване на заболяването. Нужен е и фактор от околната среда, който да провокира заболяването. Този фактор не е точно определен, защото заболяването географски е разпространено почти навсякъде на Земята. Допуска се, че това е повсеместен фактор и най-вероятно се касае за чревна бактерия. В допълнение, други обсъждани фактори са имунни реакции и хормонални отклонения.
Бактериогенни Редица изследвания свързват възникването на АС с бактерии от вида Klebsiella pneumoniae, които причиняват възпаление в храносмилателния тракт. Въпросната бактерия произвежда антигени (вид белтъци), които споделят молекулно сходство с HLA-B27 или други автоантигени.Rashid, Taha & Alan Ebringer. Gut-mediated and HLA-B27-associated Arthritis: An Emphasis on Ankylosing Spondylitis and Crohn’s Disease with a Proposal for the Use of New Treatment. Kings College London, 12 септември 2011. В тънките черва белтъците се разграждат до аминокиселини, а мазнините до мастни киселини, но при въглехидратите такова разграждане до прости съединения не е напълно възможно. Ето защо, когато те преминат в дебелото черво и започнат да действат като пребиотици, е възможно определени бактерии да засилят своето развитие и да увеличат количеството си. Допуска се, че една такава бактерия е Klebsiella pneumoniae.Тази бактерия е проявител на молекули по своята клетъчна повърхност, които играят ролята на антигени и възбуждат иммуната реакция на тялото. Те се подразделят в две групи: О-антигени, които са липополизахариди, и К-антигени, които са капсулни полизахариди. Първата група включва ок. 9 разновидности, а втората – ок. 77.Ebringer, A. The relationship between Klebsiella infection and ankylosing spondylitis. Baillieres Clin. Rheumatol. 1989; 3(2):321‐338.
В подкрепа на предположението за стомашна следа стои и фактът, че при опит с мишки повишеното наличие на бета-2-микроглобулини намалява степента на погрешно нагъване на белтъците и обуславя артрит и спондилит, което предполага, че грешките в нагъването на B27 се дължат на чревно възпаление.Наред с HLA-B27, β2-микроглобулините са белтъци, чиито кодиращи гени също са част от главния комплекс за тъканосъвместимост-1 (ГКТС-1, , major histocompatibility complex). Периодонтит
Турският ревматолог Месут Йойрендик съобщава в научна публикация (2017 г.) за възможна връзка между бактерии в устната кухина, които водят до периодонтит, и заедно с това подстрекават и развитието на АС. Таксономичните имена на бактериите, които той разглежда, са Porphyromonas gingivalis [species pluralis], Prevotella intermedia [species pluralis]От латински: species pluralis – множество видове., Treponema denticola и Tannerella forsythia. Заключението му е, че патогени на периодонтита могат да доведат до развитие на АС при генетически предразположени лица.Öğrendik, Mesut. Oral Anaerobic Bacteria in the Etiology of Ankylosing Spondylitis. June 12, 2017, Clinical medicine insights/Arthritis and musculoskeletal disorders, Vol. 10.
Генетически Въпреки че на HLA-B27 се приписва основният принос, редица изследвания доказват влиянието на други гени, включително и такива, които не са част от семейството на HLA. Тези вариации са във връзка и с етническа/расова принадлежност. Като примери могат да бъдат изброени следните: HLA-B16, HLA-B35, HLA-B7, HLA-B38 и HLA-B39. IL23R в голяма степен има отношение към АС за Европа, но при китайците хан не се открива такава зависимост. Всъщност, HLA-B27 обяснява само около 30% от общата генетическа предразположеност.
Мутации на ARTS-1 са били свързани с повишен риск за АС, но само при HLA-B27-положителни пациенти.Brionez TF, Reveille JD (2008). The contribution of genes outside the major histocompatibility complex to susceptibility to ankylosing spondylitis. Current Opinion in Rheumatology 20 (4): 384 – 91. ARTS-1 е човешки белтък, за който отговаря генът ARTS-1, познат също и като ERAP-1.
Патогенеза на АС
Патогенезата, което означава да се изяснят химичните процеси, които протичат в клетките на засегнатите тъкани и механизма, по който протича заболяването, не е напълно известна на ревматолозите. Това, което се знае, е, че АС е автоимунно заболяване: клетки на имунната система на болния организъм способстват разрушаването на собствени тъкани (първа фаза), а като следствие се задейства необуздано изграждане на допълнително костно вещество (втора фаза), което в най-крайните стадии на заболяването довежда до пълно срастване на гръбначните прешлени и ограничаване подвижността на гръбначния стълб. Какво е HLA-B27
MHC (англ. major histocompatibility complex) e обособен участък от геномите на гръбначните животни, чиято генетическа последователност отговаря за кодирането на клетъчноповърхностни белтъци, съществени за придобития имунитет.Науката различава придобит и вроден (унаследен) имунитет. Изучаването му е станало във връзка с изследването на тъканната съвместимост при присаждания, затова е наречен главен комплекс на тъканната съвместимост (ГКТС). Впоследствие е установено, че предназначението на молекулите на ГКТС е да се свържат химически с белтъчни отрязъци (пептиди), които произхождат от самата клетка или от патогени, с което да проявят антиген по клетъчната повърхност (англ. epitope, епитоп, от старогр. ἐπί + τόπος, „място за свръзка“), който да бъде разпознат от подходящата Т-клетка. С други думи, тези молекули опосредстват взаимодействието на белите кръвни клетки (левкоцити), които са имунни клетки, с останалите клетки на тялото. Ако проявеният на клетъчната повърхност епитоп произхожда от собствените белтъци, Т-клетките го разпознават като приятелски и не унищожават клетката. Ако, обаче, произходът на епитопа е патогенен, Т-клетките унищожават съответната клетка, разапознавайки я като вражеска.
В зависимост от конфигурациите, в които участват MHC-молекулите, учените разграничават три подгрупи: MHC-I, MHC-II и MHC-III. В рамките на тези три подгрупи има две семейства гени, които особено много имат отношение към проявлението на антигени, за което по-горе стана въпрос. Това са HLA от MHC-I19 031 познати алела при човека в базата данни IMGT. и HLA от MHC-II7 183 познати алела при човека в базата данни IMGT..
HLA-B27 e гликопротеин (вид белтък), който се кодира от съответния ген, находящ се в късото рамо на хромозома №6, в участъка между базова двойка 31 353 871 и 31 357 211. Той е широко разпространен сред човешките клетки, но най-много се проявява в имунните клетки. Генът HLA-B27 принадлежи на семейството гени HLA-B, които от своя страна са част от по-широкото семейство гени HLA. HLA (Human Leukocytes Antigen) означава „антиген (Antigen) на човешките (Human) бели кръвни клетки (Leukocytes)“. По своята същност HLA-B27 e алел (т.е. разновидност) на гена HLA-B, като от своя страна HLA-B27 е познат с поне 105 подразновидности – от HLA-B*2701 до HLA-B*27106.Khan, M. A. Polymorphism of HLA-B27: 105 subtypes currently known. Current Rheumatology Reports, 2013. 15(10), p. 362.
От изучените поздразновидности, най-разпространена е HLA-B*2705, от която най-вероятно са произлезли всички останали. Причинно-следствена връзка с АС е установена за подразновидностите от HLA-B*2701 до HLA-B*2710. Изключение правят Югоизточна Азия и Сардиния, където съответно HLA-B*2706 и HLA-B*2709 не се свързват с развитието на АС.Ball, E.J., Khan, M.A. HLA-B27 polymorphism. Joint Bone Spine. 2001, Vol. 68(5). Сред белите хора най-разпространена е B*2705, следвана от B*2701.
Предназначението на гликопротеина HLA-B27 е да се свързва с пептиди, изходящи от клетката, и да ги разполага по клетъчната повърхност така, че те да са разпознаваеми за имунните клетки. Ако имунните клетки разпознаят тези пептиди като вражески, те нападат въпросната клетка и я унищожават. В молекулното устройство на този гликопротеин е установен един свързочен жлебНа английски: binding pocket, букв. „джоб за свързване“., под означението В, в чиято позиция 45 се осъществява взаимодействие на глутамин с аргинин при позиция 2 на най-често свързваните пептиди. Това предполага засилена роля на свързочния жлеб В при свързването с потенциални артрит-пораждащи пептиди. Дерегулацията на пептидиларгинин деминазите има отношение към причините за множество човешки заболявания, сред които рак и автоимунни.Wang, S., & Wang, Y. (2013). Peptidylarginine deiminases in citrullination, gene regulation, health and pathogenesis. Biochimica et biophysica acta, 1829(10), 1126–1135.
Учения за болестотворното действие на HLA-B27 HLA-B27 по нередовен начин проявява грешни антигени по клетъчната повърхност (англ. hypothesis of arthritogenic peptide), които превръщат проявяващата клетка във вражеска и тя бива унищожена от имунния отговор. Погрешно нагъване на белтъка на HLA-B27 (англ. misfolding hypothesis), което го прави негоден да изпълнява отредената му служба, като вкарва в заблуда имунните клетки. Частен случай на това учение е разбирането, че не 100% от белтъка на HLA-B27 се нагъва погрешно, а само единични молекули, които са достатъчни да се озоват на клетъчната повърхност и да объркат имунната система. Често противниците на това учение изтъкват факта, че не всички носители на HLA-B27 развиват заболяването, което сочи за допълнителни причини, генетически или обусловени от околната среда. Молекулярна мимикрия Клетъчноповърхностни хомодимери на HLA-B27 Влияние на тимусната жлеза Лимфоцитите, след като бъдат произведени в костния мозък, се озовават в тимусната жлеза, разположена зад гръдната кост, в близост до сърцето. Там лимфоцитите узряват, за да се превърнат в тимус-лимфоцити или Т-лимфоцити, където те се специализират да бъдат или CD8+ цитотоксични тимусни лимфоцити, или CD4+ спомагателни тимусни лимфоцити. Те имат отношение към възпалителния процес при АС.
Възпаление и разрушаване на здрави тъкани (първа фаза)
Възпалителната фаза споделя сходства с възпалителни артритиди като ревматоидния артрит, при който се наблюдават високи равнища на производство на цитокини, увреждане на ставите посредством разграждане на хрущялна и костна тъкан вследствие на остеокластна дейност (костна резорбция). Все пак, щетите са по-малко в сравнение с тези при ревматоидния артрит.