mini|250px|Mikroskopski snimak srednjeg kičmenog neurona (žuto) sa inkluzijskim tijelima (narandžasto), koja se pojavljuju tokom razvoja bolesti, širina slike je 360 µm
Hantingtonova horea je neurodegenerativni nasljedni poremećaj koji utiče na koordinaciju mišića i dovodi do mentalnog propadanja i karakterističnih simptoma u ponašanju. Simptomi bolesti mogu individualno varirati kod pogođenih članova iste porodice, ali obično predvidljivo napreduju u sve težem obliku. Najraniji simptomi su često suptilni problemi s raspoloženjem ili spoznajama, praćeno općim nedostatkom koordinacije i nestabilnim hodom.Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, .Mader S. S. (2000): Human biology. McGraw-Hill, New York, ; .
Ova bolest je imenovana po prvopubliciranom radu u kojem je opisana, 1872. (George Huntington,1850.–1916.)
Hantingtonova horea je posljedica dominantne mutacije na genu IT15, sa kratkog kraka hromosoma 4. Ta pozicija ovog gena je otkrivena i označena (IT15) 1983, a tek 10 godina nakon toga je i dešifran i mehanizam pojave njegove mutacije. U genu dolazi do višestrukog ponavljanja tripleta nukleotida CAG (citozin, adenin, guanin), koji kodira ugradnju aminokiseline glutamina u (odgovorni) protrin zvani hantingtin. Kod zdravih osoba se ovaj triplet ponavlja od 11 do 28 puta, a kod oboljelih − 40 pa čak do 120. Tako veliki broj ponovljenih tripleta CAG uvjetuje nastanak patološke varijante proteina hantingtina što je neposredni uzrok teške neurodegenerativne bolesti.Bloch M., Hayden M. R. (1990):"Opinion: predictive testing for Huntington disease in childhood: challenges and implications". Am. J. Hum. Genet., 46 (1): 1–4. PMC 1683548. PMID 2136787."The Basic Neurobiology of Huntington's Disease" (Text and audio). Huntington's Outreach Project for Education, at Stanford – A guide to the science of Huntington's disease.Sadri-Vakili G., Cha J. H. (2006): "Mechanisms of Disease: histone modifications in Huntington's disease". Nature Clinical Practice Neurology, 2 (6): 330–338. doi:10.1038/ncpneuro0199. PMID 16932577.Purves D. et al. (2001): "Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System". In Purves D. Neuroscience (2nd ed.). Sinauer Associates, Sunderland, MA .
Ako je broj ponavljanja tripleta CAG veći, bolest se pojavljuje u ranijem životnom dobu, na primjer: 40 do 50 CAG ponavljanja: bolest se javlja u odrasloj dobi; 60 i više ponavljanja: bolest se javlja ranije, u maloljetničkom dobu, po čemu se i označava kao juvenilni Huntingtonova bolest.
Opis Ispoljavanje HB napreduje sukcesivno i kumulativno, od lakših ka najtežim simptomima: početak je obilježen blagim , najčešće neuočljivim, znacima popuštanja intelektualnih sposobnosti, a zatim sslijedi gubitak ravnoteže, nekontrolirani lelujavi pokreti, koji liče na ples (otuda naziv horea); nerazumljiv govor; otežano gutanje hrane; psihičke smetnje: paranoidna stanja, depresija, samoubilačko ponašanje; demencija; nepokretnost i vezanost za postelju, i na kraju smrt nakon 10 - 15 godina bolovanja.
Kako bolest napreduje nekoordinirano, trzaji tijela postaju očigledni, uz pad mentalnih sposobnosti i uočljivije simptome u ponašanju. Fizičke sposobnosti se postupno pogoršavaju pa koordinacija pokreta postaje teška. Mentalne sposobnosti općeniro opadaju i vode u demenciju . Komplikacije kao što su upala pluća, bolesti srca i fizičke ozljede od padova smanjuju životni vijek za oko dvadeset godina od dobi na kojoj simptomi počinju. Fizička simptomi mogu početi u bilo kojoj dobi, od ranog djetinjstva do starosti, ali obično počinju između 35 i 44 godina starosti. Bolest može razviti ranije u svakoj uzastopnoj generaciji. U oko 6% slučajeva počinje prije 21, s akinetičkim krutim sindromom i takvi slučajvi napreduju brže i blago se razlikuju. Varijante je klasificirane kao: maloljetnička (juvenilna), akinetička kruta / rigidna ili Westphal varijanta HB. HB je najčešći genetički uzrok abnormalnih nevoljnih pokreta prethodno znana kao horea , zbog čega je bolest nazivana i Huntingtonovo drhtanje. Bolest je posljedica autosomno dominantne mutacije , jedne od dvije kopije gena koji se zove huntingtin . To znači da dijete pogođene osobe obično ima 50% šanse da je naslijedi. Huntingtin gen daje genetičku informaciju za sintezu proteina koji se naziva i "huntingtin". Proširenje CAG (citozin - adenin - guanin) tripleta ponavljanjem rezultira da huntingtin gen kodira različit oblik proteina, koji se postepeno oštećuje ćelije u mozgu, preko mehanizame koji nisu u potpunosti objašnjeni. Genetičko testiranje se može obaviti u bilo kojoj fazi razvoja , čak i prije pojave simptoma. Ova činjenica postavlja nekoliko etičkih debata: dobi u kojoj se osoba smatra dovoljno zrelom da izabere testiranje; da li roditelji imaju pravo da svoju djecu testiraju; i upravljanje povjerljivošću i otkrivanjem rezultata testiranja. Genetička konsultacija je sistem u kojem je način informiranja osoba o potrebi genetičkog testiranja, a ova bolest je postala model za ostale genetički dominantne bolesti."Huntingtin Protein and Protein Aggregation | HOPES – A guide to the science of Huntington's disease".Subramaniam S. et al. (2009): "Rhes, a Striatal Specific Protein, Mediates Mutant-Huntingtin Cytotoxicity". Science, 324 (5932): 1327–30. doi:10.1126/science.1172871. PMC 2745286. PMID 19498170.
Ne postoji lijek za HB i neophodno je puno vrijeme osobne pažnje, posebno u kasnijim fazama bolesti. Postojeći farmaceutski i drugi tretmani mogu olakšati mnoge njene simptome. Mnogo je češća kod osoba zapadnoevropskog porijekla nego u onih od azijskih ili afričkih korijena. Bolest se javlja u oba spola.
Genetičke osnove HB su otkrivena 1993, zajedničkim međunarodnim angažmanom, koji je predvodila Fondacija za nasljedne bolesti, osnovana u 1960. Postepeno je povećavan broj pridruženih organizacija, uključujući i podizanje svijesti javnosti, podršku za pogođenim osobama i njihovim porodicama, promociju i olakšavanje istraživanja. Današnji pravci istraživanja uključuju utvrđivanje tačnog mehanizam bolesti, poboljšanje životinjskih modela da bi se ubrzala istraživanja, klinička ispitivanja lijekova za liječenje simptoma ili usporilo napredovanje bolesti i proučavanje postupaka. U tom pravcu se uvodi i terapija matočnim ćelijama s ciljem popravljanja oštećenja uzrokovanih bolšću. Znakovi i simptomi Stope pojavljivanja simptoma poremećenog ponašanja u Huntingtonovoj bolesti
Poremećaj%Razdražljivost 38-73 Apatija 34-76Anksioznost34-61 Depresivno raspoloženje33-69 Opsesivno kompulzivno ponašanje10-52 Psihotično ponašanje3-11
Simptomi Huntingtonove bolesti najčešće postaju primjetni u dobi između 35. i 44, ali mogu početi u bilo kojoj dobi, od ranog djetinjstva do starosti. U ranim fazama, postoje suptilne promjene u ličnosti, spoznaje i fizičke sposobnosti. Fizički simptomi su obično prvi koji će se uočiti, kognitivno-etološki simptomi općenito nisu dovoljno ozbiljni da se priznaju u ranijim fazama. Gotovo svi pogođeni Huntingtonovpm bolesti na kraju pokazuje slične fizičke simptome, ali nastanak, progresiju i obim kognitivnih sposobnosti i promjene ponašanja značajno individualno variraju.Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, .Ibrulj S., Haverić S., Haverić A. (2008): Citogenetičke metode – Primjena u medicini . Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,.
Najkarakterističniji početni fizički simptomi su nestalni slučajni i nekontrolirani pokreti u vidu drhtanja. U početku može biti izraženo kao opća uznemirenost, mali nenamjerni ili nedovršeni pokreti, nedostatak koordinacije, ili usporeni pokreti očiju. Ove manje abnormalnosti obično prethode očiglednijim znakovima motornih disfunkcija najmanje tri godine. Kako poremećaj napreduje, javljaju se jasne pojave simptoma, kao što su krutost, lelujavi pokreti ili abnormalno poziranje. Ovo su znakovi da je u mozga poremećen sistem koji je odgovoran za kontrolu pokreta. Psihomotorne funkcije postaju sve poremećenije, tako da su promjene vidljive pri bilo kakvoj radnji koja zahtijeva kontrolu mišića. Zajednički posljedice su fizička nestabilnost, abnormalan izraz lica, i teškoće žvakanja, gutanja i govora . Zbog poteškoća u uzimanju hrane, obično dolazi do gubitka težine, odnosno pothranjenosti. Uz te simptome jevlja se i poremećaj spavanja. Maloljetnička HB se razlikuje od ovih simptoma u tome što općenito napreduje brže, a drhtanje je kratko izraženo, ako i uopće, sa krutošću, što je dominantni simptom. Napadi su također zajednički simptom ovog oblika HB.
Poremećaji kognitivne sposobnosti se progresivno povećavaju. Posebno su pogođene izvršne funkcije koje uključuju planiranje, kognitivnu fleksibilnost, apstraktno razmišljanje, pravilnu akviziciju, pokretanje odgovarajućih postupaka i inhibiciju neodgovarajućeg postupka. Kako bolest napreduje, pojavljuje se manjak memorije. Prijavljena oštećenja, u rasponu od deficita kratkoročne memorije do poteškoća dugoročne memorije, uključujući i deficit u epizodama (pamćenja toka sopsstvenog života), proceduralne (memorije tijela za obavljanje djelatnosti) i radne memorije . Tokom vremena, kognitivni problemi se pogoršavaju, što u konačnici dovodi do demencije. Ovaj obrazac nedostataka je sindrom supkortikalne demencije, za razliku od tipičnih efekata kortikalne demencije, npr. Alzheimerove bolesti.
Prijavljene neuropsihijatrijske manifestacije su anksioznost, depresija, smanjeno ispoljavanje emocija ( otupjelost), egocentričnost, agresija i kompulzivno ponašanje, od kojih potonji može uzrokovati ili pogoršati ovisnosti , uključujući alkoholizam, kockanje i hiperseksualnost. Također su uočene i poteškoće u prepoznavanju negativnih ispoljavanja drugih ljudi. Prevalencija ovih simptoma je veoma varijabilna između različitih istraživanja, sa procijenjenim stopama za psihijatrijske poremećajae između 33% i 76%. Za mnoge koji pate i njihove obitelji, ti simptomi su među najviše zabrinjavajućim aspektima bolesti, a često utiču na svakodnevno funkcioniranje i predstavljaju razlog za institucionalizaciju . Suicidne misli i pokušaji samoubistava su češći nego u općoj populaciji. Često su neki smanjene svijesti o drhtanju, kognitivnim i emocijskim oštećenjima.
Produkt mutanttnog hantingtina je izražen u cijelom tijelu i povezan s abnormalnostima u perifernim tkivima. koje su direktno uzrokovane takvim ispoljavanjem izvan mozga. Ove abnormalnosti uključuju promjene kao što su mišićna atrofija, srčana insufijijencija, oštećena tolerancija glukoze, gubitak težine, osteoporoza i atrofija testisa.
Genetika Svi ljudi imaju dvije kopije hantingtin gena (HTT), koji kodira protein hantingtin (HTT). Gen se naziva HD i IT15, što je skraćenica za 'interesantan transkript 15 '. Dio ovog gena ima ponovljenu sekvencu zvanu trinukleotidno ponavljanje, koja varira u dužini između osoba i može promijeniti dužinu tokom generacija. Ako je ponavljanja je prisutno u zdravom genu, dinamična mutacija može povećati broj ponavljanja i rezultirati neispravnim genom. Kada je dužina ovog ponavljanja dosegne određeni prag, proizvodi se izmijenjeni oblik proteina, pod nazivom mutirani hantingtin protein. Različite funkcije ovih proteina su uzrok patoloških promjena, što zauzvrat izazvati simptome bolesti. Mutacija koja izaziva proizvodnju hantingtina je genetički dominantna i gotovo u potpunosti penetrantna : mutacija bilo kojeg od HTT alela izaziva bolest. To se ne naslijeđuje prema spolu, ali dužina ponavljenog dijela gena može uticati na pol potomstva pogođenih roditelja. [ Genska mutacija