Titin – poznat i kao konektin – je protein kojeg kod čovjeka kodira genTTN. Titin je džinovski protein, dužine veće od 1 µm, koja funkcionira kao molekularna opruga koja je odgovorna za pasivnu elastičnost mišića, uz to što održava molekule miozina na mjestu. Sastoji se od 244 pojedinačno presavijenih domena proteina povezanih nestrukturiranim peptidnim sekvencama. Ovi domeni se opružaju kada se protein proteže i ponovo se savijaju kada prestane napetost.
Titin je važan u kontrakciji prugastog mišićnog tkiva . Povezuje Z-linije sa M linijamq u sarkomerama. Protein doprinosi prenošenju sile na liniji Z i napetosti u mirovanju u regiji I pruge. Ograničava opseg pokreta sarkomera u napetosti, pridonoseći tako pasivnoj krutosti mišića. Varijacije u sekvenci titina između različitih vrsta mišića (npr. srčanog ili skeletnog) povezane su sa razlikama u mehaničkim svojstvima tih mišića.
Titin je treći najzastupljeniji protein u mišićima (nakon miozina i aktina), a odrasli čovjek sadrži otprilike 0,5 kg titina. Sa svojom dužinom od ~27.000 do ~35.000 aminokiselina (ovisno o izomorfnom spoju), titin je najveći poznati protein. Gen za titin sadrži najveći broj egzona (363) otkrivenih u bilo kojem jedinom genu, kao i najduži pojedinačni egzon (17.106 bp).
Izoforme Brojne izoforme titina formiraju se u različitim prugastim mišićnim tkivima kao rezultat alternativnog spajanja u rasponu od ~ 27.000 do ~ 36.000 aminokiselinskih ostataka u dužini. Izuzetak je mala srčana izoforma novex-3, ćija je dužina samo 5.604 aminokiselina. Sljedeća tabela navodi poznate titinske izoforme:
Izoforma Alias/Opise Dužina Molekulska težina Q8WZ42-1 "Kanonska" sekvenca 34.350 3,816.030 Q8WZ42-2 34.258 3,805.708 Q8WZ42-3 Mala srčana N2-B 26.926 2,992.939 Q8WZ42-4 M. soleus 33.445 3,716.027 Q8WZ42-5 32.900 3,653.085 Q8WZ42-6 Mala srčana novex-3 5.604 631.567 Q8WZ42-7 Srčana novex-2 33.615 3,734.648 Q8WZ42-8 Srčana novex-1 34.475 3,829.846 Q8WZ42-9 27.118 3,013.957 Q8WZ42-10 27.051 3,006.755 Q8WZ42-11 33.423 3,713.600 Q8WZ42-12 35.991 3,994.625 Q8WZ42-13 34.484 3,831.069
Struktura Titin je najveći poznati protein; njegova varijanta kod čovjeka sastoji se od 34.350 aminokiselina , pri čemu je molekularna težina zrele "kanonske" izoforme proteina približno 3.816.188,13 Da. Njegov mišji homolog je još veći i sadrži 35.213 aminokiselina sa molekulskom masom od 3.906.487,6 Da. Izoelektrična tačka mi je na 6,01. Empireijska hemijska formula proteina je: C169,719H270,466N45,688O52,238S911.
Ima teorijski indeks nestabilnosti (II) od 42,41, klasificirajući protein kao nestabilan. Proteinski poluživot in vivo, prije nego što se polovina količine proteina u ćeliji, razgradi nakon njegove sinteze, iznosi približno 30 sati (u sisarskim retikulocitima).
thumb|556x556px|Titinnski Ig domeni. a) Shematski dio sarkomere b) Struktura of Ig domena c) Topologija Ig domena.|alt= Titinski protein smješten je između miozinskog debelog vlakna i Z diska. Titin se sastoji uglavnom od linearnog niza od dvije vrste modula, koji se također nazivaju domen proteina (ukupno 244 kopije): tip I domen fibronektina tipa III (132 kopije) i tip II domen imunoglobulina (112 kopija). Međutim, tačan broj ovih domena razlikuje se kod različitih vrsta. Ovaj linearni niz je dalje organiziran u dvije regije: N-terminalna I-pruga: djeluje kao elastični dio molekule i sastoji se uglavnom od modula tipa II. Preciznije, pruga I sadrži dve regije imunglobulinskih domena tandemskog tipa II na obje strane PEVK regije koja je bogata prolinom (P), glutamatom (E), valinom (V) i lizinom . C-kraj A-pruga: smatra se da djeluje kao ravnalo proteina i sastoji se od naizmjeničnih modula tipa I (Fn3) i II (Ig) sa superponovljenim segmentima. Pokazalo se da se oni poklapaju sa 43 nm aksijalnim ponavljanjima debelih filamenata miozina s imunoglobulinskim domenima koji se odnose na miozinske krune.
Područje C-kraja sadrži i domen serin kinaza, što je prije svega poznato po prilagođavanju mišića mehaničkom naprezanju.„Osetljiv je na rastezanje“ i pomaže u popravljanju prekomernog istezanja sarkomera. N-kraj (kraj Z-diska) sadrži "Z ponavljanje" koje prepoznaje Aktinin alfa 2. thumb|900x900px|Proteinski domeni titinske A-pruge. Bijele pruge su domeni Fn3, crvene domeni Ig, žute su Fn3 domeni sa -AVNKYG- sekvencom, a crni je domen protein kinaze .|alt=|center
Elastičnost PEVK regije ima i entropijski i entalpijski doprinos, a karakteriziraju je polimerna perzistentna dužina i modul rastezanja. Pri malom do umjerenom produženju PEVK-a, elastičnost se može predstaviti standardnim modelom crvolikog lanca (WLC), modelom entropijske elastičnosti. Pri visokim produženjima PEVK, istezanje se može modelirati s modificiranim WLC, koji uključuje entalpijskiu elastičnost. Razlika između elastičnosti niskog i visokog rastezanja je zbog elektrostatskog ukrućenja i hidrofobnih efekata.
Funkcija thumb|370px|Model klizećih filamenata u mišićnoj kontrakciji. (Titin je označen gore desno.) Titin je veliki i česti protein prugastih mišića. Njegove primarne funkcije su stabiliziranje debelih niti, centriranje između tankih niti, sprečavanje prekomernog istezanja sarkomera i vraćanje sarkomera poput opruge nakon što se istežu. Regija Z-diska N-kraja i M-linija C-kraja vežu se na Z-liniju i M-liniju sarkomere, tako da jedan molekul titina proteže polovinu dužine sarkomera . Titin također sadrži vezna mesta za proteine povezane sa mišićima pa služi kao adhezivni obrazac za sklapanje kontraktilnih mašinerija u mišićnim ćelijama. Također je identificiran kao strukturni protein hromosoma. Značajna varijabilnost postoji u I-pugama, M-liniji i Z-diskovima u regionima titina. Promjenjivost u regiji I-pruga doprinosi razlikama u elastičnosti različitih titinskih izoformi i, prema tome, razlici elastičnosti različitih tipova mišića. Od mnogih identificiranih inačica titina, pet je opisano sa dostupnim cjelovitim informacijama o transkriptu.
Titin interaktivno djeluje sa mnogim sarkomernim proteinima, uključujući: Regiju Z linije: teletonin i alfa-aktinin Regija pruge I: kalpain-3 i opskurin Regija M linije: miozin-vežući protein C, kalmodulin 1, CAPN3 i MURF1
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Familial Hypertrophic Cardiomyopathy Overview GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Udd Distal Myopathy, Tibial Muscular Dystrophy, Udd Myopathy GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Salih Myopathy or Early-Onset Myopathy with Fatal Cardiomyopathy InterPro domain organization of titin
Kategorija:Proteini Kategorija:Geni na hromosomu 2 Kategorija:EC 2.7.11 Kategorija:Mišićni sistem