thumb|350px|right| Aminokiselinska sekvenca amilina sa disulfidnim mostom i mestima cijepanja enzima koji razgrađuju insulin, označen strelicama Amilin ili otočićni amiloidni polipeptid i insulski amiloidni polipeptid (IAPP), je peptidni hormon od 37 aminokiselinskih ostataka. Kosekretira se sa insulinom iz β-ćelije pankreasa, u omjeru od približno 100: 1 (insulin : amilin). Ima ulogu u regulaciji glikemije, usporavajući pražnjenje želuca i podstičući sitost, sprečavajući na taj način skokove u nivou glukoze u krvi nakon uzimanja hrane.
IAPP obrađuje kodirajuća sekvenca. od 89 ostataka. Proisletni amiloidni polipeptid (proIAPP, proamilin, proislet protein) proizvodi se u beta ćelijama (β-ćelijama) gušterače kao 67-aminokiselinski, 7404 daltonski propeptid i podvrgava se posttranslacijskim modifikacijama, uključujući cijepanje proteaze da bi se dobio amilin.
Sinteza ProIAPP sastoji se od 67 aminokiselina koji prat signalni peptid od 22 aminokiseline, koji se brzo odvaja nakon translacije kodirajuće sekvence od 89 aminokiselina. Ljudska sekvenca (od N– do C-kraja) je: (MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG^KR^ NAVEVLKREPLNYLPL. (the current NCBI RefSeq) Signalni peptid uklanja se tokom translacije proteina i transporta u endoplazmatski retikulum. U endoplazmatskom retikulumu, nastaje disulfidna veza između cisteinskih ostataka brojeva 2 i 7. Kasnije na sekretornom putu, prekursor prolazi kroz dodatnu proteoliza wproteolizu i posttranslacijsku modifikaciju (označenu sa ^) . Sa N-kraja molekule u nastajanju, enzim proprotein-konvertaza 2 (PC2), uklanja 11 aminokiselina, dok se sa C-kraja molekule proIAPP uklanja 16, enzimom proprotein-konvertaza 1/3 (PC1 / 3). Na C-kraju, karboksipeptidaza E zatim uklanja terminalne ostatke lizina i arginina. Krajnja glicinska aminokiselina, koja je rezultat ovog cijepanja omogućava enzimu peptidilglicin alfa-amidirajuća monooksigenaza (PAM) da doda aminsku grupu. Nakon toga je završena transformacija proteina prekursora proIAPP u biološki aktivan IAPP (IAPP sekvenca: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY).
Regulacija Ukoliko β-ćelije pankreasa proizvode i IAPP i insulin, oštećena funkcija β-ćelija (zbog lipotoksičnosti i glukotoksičnosti) uticat će na proizvodnju i oslobađanje i insulina i IAPP.
Insulin i IAPP reguliraju slični faktori, jer imaju zajednički regulatorni promotorski motiv. IAPP promotor se također aktivira podražajima koji ne utiču na insulin, kso što su faktor nekroze tumora alfa i masne kiseline. i masne kiseline. Jedna od glavnih karakteristika bolesti dijabetes tip 2 je inzulinska rezistencija. Ovo je stanje u kojem tijelo nije u stanju učinkovito koristiti inzulin, što rezultira njegovom povećanom proizvodnjom; s obzirom da su proinsulin i proIAPP kosekretorni, to rezultira povećanjem proizvodnje i proIAPP. Iako se malo zna o regulaciji IAPP, njegova veza s insulinom ukazuje da regulatorni mehanizmi koji utiču na insulin i na IAPP. Stoga razine glukoze u krvi imaju važnu ulogu u regulaciji sinteze proIAPP.
Funkcija Amilin funkcionira kao dio endokrinog djelovanja gušterače i doprinosi kontroli glikemije. Peptid se izlučuje iz ostrvaca (insula) gušterače u cirkulaciju krvi, a peptidaza ga uklanjaju u bubrezima. Nema ga u urinu.
Amilinova metabolička funkcija dobro je okarakterizirana kao inhibitor pojave hranjivih , posebno glukoze, u plazmi. . Stoga funkcionira kao sinergistički partner insulina, s kojim se kosekretira iz beta ćelija gušterače, kao odgovor na obroke hrane. Ukupni efekat je usporavanje pojave (Ra) glukoze u krvi nakon jela; to se postiže koordiniranim usporavanjem pražnjenja želuca, inhibicijom probavne sekrecije (želučana kiselina, enzimi gušterače i izbacivanjem žuči] i rezultirajućim smanjenjem unosa hrane. Pojava nove glukoze u krvi smanjuje se inhibicijom lučenja glukoneogenog hormona glukagona. Te radnje, koje se uglavnom provode putem glukozno osjetljivog dijela moždanog stabla, područje postrema, mogu pretjerati tokom hipoglikemije. Zajedno smanjuju ukupnu potražnju za insulinom.
Amilin također djeluje u metabolizmu kostiju, zajedno sa srodnim peptidima, kalcitoninom i genom kalcitonin-vezanim peptidom.
Amilin nokautiranih glodara nema normalno smanjenje apetita nakon konzumacije hrane. Budući da je amidirani peptid, kao i mnogi neuropeptidi, vjeruje se da je odgovoran za učinak na apetit.
Struktura Ljudski oblik IAPP ima aminokiselinsku sekvencu KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, sa disulfidnim mostom između ostataka cisteina 2 i 7. Za punu biološku aktivnost amilina, neophodni su i amidirani C-kraj i disulfidni most. IAPP je sposoban stvoriti amiloidne fibrile in vitro. Unutar reakcije fibrilizacije rane, prefibrilarne strukture izuzetno su toksične za kulture beta-ćelija i insulama. Čini se da kasnija vlaknasta struktura amiloida ima i citotoksični učinak na ćelijske kulture. Studije su pokazale da su fibrili krajnji proizvod, a ne nužno najotrovniji oblik amiloidnih proteina/peptida uopće. Peptid koji ne stvara fibril (1–19 ostataka humanog amilina) je toksičan, kai i peptidi pune dužine, ali odgovarajući segment aminina pacova nije. NMR spektroskopijom čvrstog stanja, takođe je pokazano da je fragment 20-29 membrana fragmenata ljudskog amilina. . It was also demonstrated by solid-state NMR spectroscopy that the fragment 20-29 of the human-amylin fragments membranes. Pacovii i miševi imaju šest zamjena (od kojih su tri zamjene prolina na pozicijama 25, 28 i 29), za koje se vjeruje da sprečavaju stvaranje amiloidnih fibrila, iako nije potpuno vidljivo po njegovoj sklonosti stvaranju amiloidnih vlakana in vitro. IAPP pacova nije toksičan za beta-ćelije, kada je preeksprimiran kod transgenih glodara.
Historija IAPP su samostalno identifikovale dvije grupe, kao glavne komponente dijabetes-povezanih otočića amiloidnih depozita 1987.
Razlika u nomenklaturi je uglavnom geografska; evropski istraživači preferiraju oznaku IAPP, dok američki više vole amilin. Neki istraživači obeshrabruju upotrebu "amilina" s obrazloženjem da se on može zamijeniti s istoimenom farmaceutskom kompanijom.
Klinički značaj ProIAPP je povezan sa dijabetesom tipa 2 i gubitkom otočićnih β-ćelija. Formiranje amiloidnih insula, pokrenuto agregacijom proIAPP-a, može doprinijeti ovom progresivnom gubitku β-ćelija otočića. Smatra se da proIAPP formira prve granule koje omogućavaju da se IAPP agregira i formira amiloid, što može dovesti do apoptoze β-ćelija izazvane amiloidom.
IAPP se zajedno liči s insulinom. Rezistencija na insulin kod dijabetesa tipa 2 stvara veću potražnju za proizvodnjom insulina što rezultira lučenjem proinsulina. ProIAPP se izlučuje istovremeno, međutim, enzimi koji pretvaraju ove prekursornr molekule u insulin, odnosno IAPP, nisu u stanju pratiti visoki nivo sekrecije, što u konačnici dovodi do akumulacije proIAPP-a.
Konkretno, oštećena obrada proIAPP-a, koja se događa na mjestu cijepanja N-kraja, ključni je faktor u pokretanju sinteze amiloida. Post-translacijska modifikacija proIAPP-a događa se i na karboksi kraju i na amino-kraju, alo prerada amino terminala događa se kasnije u sekrecijskom putu. To bi mogao biti jedan od razloga zašto je podložniji oštećenom procesu u uvjetima u kojima je sekrecija vrlo potrebna. Dakle, stanja dijabetesa tipa 2 – visoke koncentracije glukoze i povećana sekretorna potražnja za insulinom i IAPP – može dovesti do oštećenja obrade N-krajeva proIAPP. Neobrađeni proIAPP tada može poslužiti kao nukleus na kojem se IAPP može akumulirati i formirati amiloid.
Amiloidna formacija može biti glavni posrednik apoptoze ili programirane ćelijske smrti u β-ćelijama otočića. U početku se proIAPP agregira u sekretornim vezikulama unutar ćelije. ProIAPP djeluje kao sjeme, sakupljajući sazreli IAPP unutar vezikula, stvarajući unutarćelijski amiloid. Kada se vezikule otpuste, amiloid raste dok sakuplja još više vanćelijskog IAPP-a. Sveukupni efekat je kaskada apoptoze, pokrenuta prilivom iona u β-ćelije.
thumb|250px|Opća shema tvorbe tipova amiloida
Ukratko, oštećena obrada N-krajeva proIAPP važan je faktor koji inicira stvaranje amiloida i smrt β-ćelija. Ove amiloidne naslage su patološki znaci gušterače kod dijabetesa tipa 2. Međutim, još uvijek je nejasno da li je stvaranje amiloida uključeno u dijabetes tipa 2 ili je samo posljedica. Ipak, jasno je da stvaranje amiloida smanjuje rad β-ćelija kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. To sugerira da popravljanje obrade proIAPP može pomoći u sprečavanju smrti β-ćelija, nudeći nadu kao potencijalni terapijski pristup za liječenje dijabetesa tipa 2.
Amiloidne naslage koje potiču iz otočićnog amiloidnog polipeptida (IAPP ili amilin) obično se nalaze kod gušteračinih otočića pacijenata koji pate od oblika šećerne bolesti dijabetes melitus tip 2 ili imaju karcinom insulinom. Iako je povezanost amilina sa razvojem dijabetesa tipa 2 poznata već neko vrijeme, , teže je utvrditi njegovu izravnu ulogu kao uzroka. Nedavni rezultati sugeriraju da aminlin, poput srodnog beta-amiloida (abeta) povezanog sa Alzheimerovom olešću, može inducirati smrt apoptotske ćelije u inzulin-proizvodećim beta ćelijama, efekat koji može biti bitan za razvoj dijabetesa tipa 2.
Studija iz 2008. godine izvijestila je o sinergijskom efektu gubitka težine s leptinom i istovremenom primjenom amilina kod gojaznih pacova, izazvanog hranom, vraćanjem hipotalamiuse osjetljivosti na leptin. Međutim, u kliničkim ispitivanjima, studija je zaustavljena u fazi 2, 2011., kada je problem koji uključuje aktivnost antitijela mogao neutralizirati učinak gubitka težine metreleptina kod dva pacijenta koji su uzimali lijek u prethodno završenoj kliničkoj studiji. Studija je kombinirala metreleptin, verziju ljudskog hormona leptina i pramlintida, koji je aminlinov lijek za Symlinov dijabetes, u terapiju gojaznosti. Konačno, nedavna studija proteomike, pokazala je da ljudski amilin dijeli zajedničke ciljeve toksičnosti sa beta-amiloidom (abeta), pružajući dokaze da dijabetes tipa 2 i Alzheimerova bolest dijele uobičajene mehanizme toksičnosti.
Farmakologija Sintetski analog ljudskog amilina sa zamjenama prolina na pozicijama 25, 26 i 29, ili pramlintida (zaštitno ime Symlin), odobren je 2005. za upotrebu odraslih pacijenata i sa dijabetes melitus tip 1 i dijabetes melitus tip 2. Insulin i pramlintid, injektirani odvojeno, ali oba prije obroka, djeluju zajedno, kako bi kontrolirali izliv glukoze nakon obroka.
Amilin je dijelom razgradiv enzimom koji razgrađuje insulin.
Receptori Čini se da postoje najmanje tri različita kompleksa receptora na koja se amilin veže s visokim afinitetom. Sva tri kompleksa sadrže kalcitoninski receptor u jezgri, plus jedan od tri proteina koji modificiraju aktivnost receptora, RAMP1, RAMP2 ili RAMP3.
Također pogledajte Karboksipeptidaza Gušterača Pramlintid Dijabetes tipa II
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Peptidni hormoni Kategorija:Dijabetes Kategorija:Endokrini sistem Kategorija:Amiloidi Kategorija:Antidijabetesni lijekovi