Rezistin – poznat i kao adipozni tkivno-specifični sekrecijski faktor (ADSF) ili C/EBP-epsilon-regulirani mijeloid-specifični izlučeni cisteinom-bogati protein (XCP1) – je cisteinom bogati peptidni hormon, izveden iz masnog tkiva. Kod čovjeka, njegovu sintezi kodira gen RETN.
Kod primata, svinja i pasa, rezistin izlučuju imunske i epitelne ćelije, dok se kod glodara stvara u masnom tkivu. Dužina rezistinskog prepeptida, kod čovjeka je 108, a kod miša i pacova po 114 aminokiselinskih ostataka; molekularna težina je ~ 12,5 kDa. Resistin je hormon izveden iz masnog tkiva (sličan citokinu), čija je fiziološka uloga bila predmet mnogih kontroverzi u vezi sa njegovom vezom sa gojaznošću i diabetes melitus tip 2 (T2DM).
Pokazano je da rezistin uzrokuje "visoku razinu" lošeg "holesterola (lipoproteina male gustine ili LDL-a), povećavajući rizik od srčanih bolesti. Rezistin povećava proizvodnju LDL-a u ljudskim ćelijalijama jetre, gdje također i razgrađuje LDL receptore. Kao rezultat toga, jetra je manje sposobna da izbaci "loši" holesterol iz tijela. Resistin ubrzava akumulaciju LDL u arterijama, povećavajući rizik za bolesti srca. Negativno utiče na efekte statina, glavnog lijeka za smanjenje holesterola koji se koristi u liječenju i prevenciji kardiovaskularnih bolesti.
Otkriće Resistin je otkrila grupa doktora Mitchell A. Lazara sa Medicinskog fakulteta (School of Medicine) University of Pennsylvania , 2001. Nazvan je "rezistin" zbog uočene insulinske rezistencije kod miševa kojima je ubrizgan. Utvrđeno je da se rezistin proizvodi i oslobađa iz masnog tkiva i da služi endokrinim funkcijama, koje su vjerovatno uključene u otpornost na insulin. Ova ideja prvenstveno proizlazi iz studija koje pokazuju da se serumska razina otpornosti povećava s pretilošću u nekoliko modelnih sistema (ljudi, pacovi i miševi). Od ovih zapažanja, dalja istraživanja su povezala rezistin sa drugim fiziološkim sistemima kao što su upala i energetske homeostaze.
Upala
Upala je prva urođena imunska reakcija na infekciju ili iritaciju koja je rezultat nakupljanja leukocita (neutrofila, mastocita, itd.) |i njihovog lučenja upalnih, biogenih supstanci, kao što su histamin, prostaglandin i proupalnih citokina. Kao što je pomenuto, nedavno je otkriveno da rezistin također sudjeluje u upalnom odgovoru.
U daljnjoj potpori njegovom upalnom profilu, pokazalo se da rezistin povećava transkripcijske događaje, što dovodi do povećane ekspresije nekoliko proupalnih citokina, uključujući (ali ne ograničavajući se na) interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-12 (IL-12) i faktor nekroze tumora-α (TNF-α) u NF-κB posredovanom (jedarni faktor kappa-pojačivač lahkog lanca (način na koji posreduju aktivirane B-ćelije). Također se pokazalo da rezistin regulira međućelijsku adhezijsku molekulu-1 (ICAM1) vaskularne adhezijske ćelijske molekule-1 (VCAM1) i hemokinski (CC motiv) ) ligand 2 (CCL2). Svi su uključeni u hemotoksične puteve u aktiviranju leukocita za odlazak do mesta infekcije. Djelovanje samog rezistina može se pojačati interleukinima, a također i mikrobnim antigenima, kao što je lipopolisaharid, koje prepoznaju leukociti. Uzeto zajedno, jer rezistenin slovi da doprinosi rezistenciji na insulin, rezultati poput spomenutih sugeriraju da rezistin može biti veza u dobro poznatoj udruženosti upale i rezistencije na insulin.
U skladu s tim, očekuje se da, ako rezistin zaista služi kao veza između pretilosti i T2DM, a istovremeno doprinosi upalnom odgovoru, onda također treba primijetiti srazmjerni porast hroničnih upala u vezi sa pretilošću i rezistencije na insulin. U stvari, nedavni podaci pokazuju da je ta mogućnost doista slučaj, demonstrirajući pozitivne korelacije između pretilosti, rezistencije na insulin i hronične upale, za koju se vjeruje da je djelomično usmjerena signalizacijom rezistencije. Ovu ideju nedavno je osporila studija koja pokazuje da su povećani nivoi rezistenina kod osoba s hroničnim bubrežnim oboljenjima povezani sa smanjenom bubrežnom funkcijom i upalom, ali ne i sa rezistencijom na insulin. Bez obzira na to, u pogledu rezistenina i upalnog odgovora, može se zaključiti da rezistin zaista ima obilježja proupalnog citokina i mogao bi djelovati kao ključni čvor u upalnim bolestima, sa ili bez povezane rezistencije na insulin.
Gojaznost i rezistencija na insulin
Potvrdni argumenti Mnogo onoga što je pretpostavljeno o ulozi rezistenina u energetici metabolizma i T2DM, može se izvesti iz studija koje pokazuju snažne korelacije između rezistenina i gojaznosti. Osnovno vjerovanje onih koji podržavaju ovu teoriju je da će se razina serumskog rezistenina povećavati s povećanom gojaznošću. Suprotno tome, utvrđeno je da nivo serumskog rezinina opada sa smanjenjem masnoće, nakon medicinskog tretmana. Posebno, izgleda da je centralna gojaznostost (masno tkivo u struku) najistaknutija regija masnog tkiva koja doprinosi porastu nivoa serumskog rezistenta. Ova činjenica poprima značajne implikacije uzimajući u obzir dobro shvaćenu vezu između centralne pretilosti i rezistencije na insulin, dvije izrazite osobine T2DM.
Iako se čini da se nivo rezistenina povećava s gojaznošću, može li se onda zaključiti da su takva povećanja rezinotina u serumu odgovorna za rezistencija na insulin koji je povezan sa povećanom gojaznošću? Mnogi istraživači u svojim studijama pokazali su da je to zaista tako, pronalazeći pozitivne korelacije između nivoa rezistenina i otpornosti na insulin. Ovo otkriće dodatno potkrepljuju studije koje potvrđuju direktnu korelaciju između nivoa rezistenina i ispitanika sa T2DM. Ako rezistin doprinosi patogenezi rezistencije na insulin kod T2DM, onda bi dizajniranje lijekova za promociju smanjenog serumskog rezistenta kod ispitanika s T2DM moglo donijeti ogromne terapijske koristi.
Negirajući argumenti Količina dokaza koji podržavaju teoriju o vezi između rezistencije na insulun, gojaznosti i T2DM je ogromna. Ipak, ovoj teoriji nedostaje podrška cijele naučne zajednice, kako se broj studija koje dokazuju dokaze i dalje širi. Takve studije su utvrdile značajno smanjenu koncentraciju rezistina u serumu s povećanom adipoznošću, sugerirajući, ne samo da se rezistenin ne regulira kod gojaznih ispitanika, već i da smanjeni nivoi rezinina mogu doprinijeti vezama između gojaznosti i T2DM. Također su predstavljeni podaci koji protivrječe ideji da se gubitak težine podudara sa smanjenim koncentracijama rezinina u serumu; takve studije, umjesto toga, izvještavaju da je gubitak kilograma povezan s izrazitim povećanjem serumskog rezistenina. Ideja da rezin povezuje gojaznost s T2DM sada je pod još većom lupom, jer su nedavna istraživanja potvrdila sveprisutnu ekspresiju rezistenina u mnogim tkivima, umjesto onih koja su karakteristična samo za gojaznost, poput adipocita.
Iako se gotovo toliko naučnika protivi teoriji kao i onih koji je podržavaju, postoji dovoljno dokaza koji podupiru ideju da rezistin ima neku nepotpuno definiranu ulogu u energetskoj homeostazi, dok istovremeno pokazuju svojstva koja pomažu pojavu upalnih odgovora na mjesta infekcije.
Struktura Kristalne strukture rezistenina otkrivaju neobičan sastav nekoliko podjedinica koje se drže zajedno pomoću nekovalentne interakcije koje čine njegovu strukturu. Takva struktura pokazuje multimerni sklop koji se sastoji od disulfidnih veza koje tvore heksamer. Svaka proteinska podjedinica sadrži domen "glave", bogate karboksi-terminalnim disulfidom beta listova i amino-terminalni segment alfa-spiralnog "repa". Alfa-spiralni segmenti se udružuju da bi formirali trodimenzijske zavojnice, a površinski izloženi međulanci disulfidnih veza posreduju u stvaranju heksamera od repa do repa. Loptasti domen rezistenina sadrži pet disulfidnih veza (Cys35–Cys88, Cys47–Cys87, Cys56–Cys73, Cys58–Cys75 i Cys62–Cys77). To sugerira da će se obrazac disulfida sačuvati.
Međulančane disulfidne veze rezistenina i rezistinolike molekule β (RELMß) su nove, po tome što su vrlo rastvorljive, u rasponu od 84,6% do 89,5%. Prosječna izloženost rastvaraču za sve disulfidne veze iznosi 9,9%, a 16,7% za 1.209 međulančanih disulfidnih veza. Stoga su najviše nepokrivenih disulfidnih veza pronađeno za netaknute proteine, u otpornim disulfidima u visokoj rezoluciji.
Mutant Cys6Ser rezistenina bio je znatno jači pri niskoj koncentraciji i imao je veći učinak od rezidina divljeg tipa kod visoke koncentracije. Ovaj rezultat sugerira da obrada međutrimerskih disulfidnih veza može odražavati obavezni korak ka aktivaciji. Ostali rezultati također sugeriraju da i mutirani Cys6Ser i divlji tip rezistenta ciljaju uglavnom jetru.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Hormoni Kategorija:Tkiva Kategorija:Endokrinologija Kategorija:Gojaznost Kategorija:Biomolekule Kategorija:Peptidi Kategorija:Geni na hromosomu 19