thumb|right|360px|Protein prije savijanja right|360px|thumb|Posljedica savijanja proteina Sklapanje proteina, savijanje proteina ili presavijanje proteina, je fizički proces kojim proteinski lanac stiče svoju prirodnu trodimenzijsku strukturu, konformaciju koja je obično biološki djelotvorna, na brz i ponovljiv način. To je fizički proces kojim se polipeptid preklapa u svoju karakterističnu i funkcijsku trodimenzionzijsku strukturu iz slučajne zavojnice. Svaki protein postoji kao rasklopljeni lančani polipeptid ili slučajna zavojnica kada se translatira iz sekvence iRNK do linearnog lanca aminokiselina. Ovom polipeptidu nedostaje stabilna (dugotrajna) trodimenzijska struktura (lijeva strana prve slike). Kako se polipeptidni lanac sintetizira u ribosomu, linearni lanac počinje se savijati u svoju trodimenzijsku strukturu. Preklapanje počinje čak i za vrijeme translacije polipeptidnog lanca. Aminokiseline međusobno djeluju da bi stvorile dobro definiranu trodimenzijsku strukturu, u presavijeni protein (desna strana slike), poznat kao izvorno stanje. Rezultirajuća prostorna (3D) struktura određena je aminokiselinskom sekvencom ili primarnom strukturom (Anfinsenova dogma).

Ispravna trodimenzionzijska struktura bitna je za funkcioniranje, iako neki dijelovi funkcijskih proteina mogu ostati nesavijeni, tako da je važna i dinamika proteina. Ako se ne preklope u nativnu strukturu, općenito se stvaraju neaktivni proteini, ali u nekim slučajevima pogrešno savijeni proteini imaju modificiranu ili toksičnu funkcionalnost. Smatra se da nekoliko neurodegenerativnih i drugih bolesti nastaje akumulacijom amiloidnih fibrila, formiranih od pogrešno sklopljenih proteina. Mnoge alergije izazvane su nepravilnim savijanjem nekih proteina, jer imunski sistem ne stvara antitijela na izvjesne proteinske strukture.

Denaturacija proteina je proces prelaska iz presavijenog u rasklopljeno stanje. To se događa pri kuhanju, u opekotinama, u slučaju proteinopatije i u drugim kontekstima.

Trajanje procesa savijanja dramatično varira ovisno o posmatranom proteinu. Kada se proučavaju izvan ćelije, najsporije presavijajućim proteinima treba mnogo minuta ili sati da se preklope prvenstveno zbog izomerizacije prolina, i moraju proći kroz niz srednjih stanja, poput kontrolnih tačaka, prije nego što se postupak kompletira. S druge strane, vrlo mali pojedinačni – domenski proteini, dužine do stotinu aminokiselina, obično se presavijaju u jednom koraku. Vremenske skale milisekundi su norma, a najbrže poznate reakcije presavijanja proteina završavaju se u roku od nekoliko mikrosekundi.

Proces presavijanja proteina Primarna struktura Primarna struktura proteina i njena linearna aminokiselinska sekvenca, određuje njegovu prirodnu konformaciju. Specifični aminokiselinski ostaci i njihov položaj u polipeptidnom lancu su odlučujući faktori kojima se dijelovi proteina usko preklapaju i čine njegovu trodimenzijsku konformaciju. Sastav aminokiselina nije toliko važan kao njihov redoslijed. Suštinska činjenica presavijanja, međutim, ostaje da aminokiselinska sekvenca svakog proteina sadrži informacije koje specificiraju i nativnu strukturu i put za postizanje tog stanja. To ne znači da se gotovo identične aminokiselinske sekvence uvijek slično preklapaju. Konformacije se razlikuju i na osnovu faktora okoline; slični proteini različito se savijaju ovisno o tome gdje se nalaze.

Sekundarna struktura thumb|350x350px|Spiralna formacija alfa-heliksa left|thumb|200px| Antiparalelni beta naborani list sa vodikovom vezom unutar okosnice Formiranje sekundarne strukture prvi je korak u procesu presavijanja koji protein treba da bi preuzeo svoju prirodnu strukturu. Karakteristike sekundarne strukture su poznate kao alfa-heliksi i beta-listovi, koje se brzo savijaju jer su stabilizirani unutarmolekulskim vodikovim vezama, što je prvi okarakterizirao Linus Pauling. Stvaranje intramolekulskih vodikovih veza pruža još jedan važan doprinos stabilnosti proteina. α–heliksi nastaju stvaranjem vodikovih veza okosnice, kako bi oblikovale spiralni oblik (slika desno). P–naborani sloj je struktura koja se formira sa okosnicom, savijenom unazad, da bi stvorile vodikove veze (kao što je prikazano na slici lijevo). Vodikove veze su peptidne veze između amidnog vodika i karbonilnog kisika. Postoje antiparalelni β-nabrani i paralelni β-spirali listovi, gdje je stabilnost vodikovih veza jača u paralelnom β –listu, jer se vodikove veze pod idealnim uglom od 180 stepeni u usporedbi s kosim vodikovim vezama nastalim paralelnim u listovima.

Tercijarna struktura Alfa-heliksi i beta savijeni listovi mogu biti amfipatski po prirodi ili sadržavati hidrofilni i hidrofobni dio. Ovo svojstvo sekundarnih struktura pomaže u tercijarnoj strukturi proteina, kada dolazi do presavijanja, tako da su hidrofilne strane okrenute ka vodenoj okolini koja okružuje protein, a hidrofobne strane prema hidrofobnom jezgru proteina. Sekundarna struktura hijerarhijski ustupa mjesto formiranju tercijarne strukture. Kada se tercijarna struktura proteina formira i stabilizira hidrofobnim interakcijama, može nastati kovalentna veza u obliku disulfidnih mostova formiranih između dva cisteinska ostatka. Tercijarna struktura proteina uključuje jedan polipeptidni lanac, ali dodatne interakcije presavijenih polipeptidnih lanaca dovode do stvaranja kvaternarne strukture.

Kvaternarna struktura Tercijarna struktura, u nekim proteinima, može se nastaviti formiranjem kvaternarne strukture, što obično uključuje "ansamle" ili "koansamble" podjedinica koje su se već presavile; drugim riječima, višestruki polipeptidni lanci mogli bi međusobno stvarati potpuno funkcionalni kvarternarni protein.

Pokretačke sile savijanja proteina thumb|263x263px|Rezimirani svi oblici strukture proteina Preklapanje je spontani proces, koji se uglavnom vodi hidrofobnim interakcijama, stvaranjem unutarmolekulskih vodikovih veza, van der Waalsove sile, a suprotstavljajoj se konformacijska entropija. Proces savijanja često započinje kotranslacijski, tako da se N-kraj proteina počinje presavijati dok se C-krajevi proteina još uvijek sintetiziraju u ribosomima. Međutim, molekula proteina može se spontano saviti tokom ili nakon biosinteze. Iako se ove makromolekule mogu smatrati "presavijenim", postupak također zavisi i od rastvarača (voda ili lipidni dvosloj), koncentracije soli, pH, temperature, mogućeg prisustva kofaktora i molekulskih šaperona.

Proteini će imati ograničenja sposobnosti presavijanja zbog ograničenih uglova savijanja ili konformacija koje su moguće. Ovi dozvoljeni uglovi presavijanja proteina opisani su dvodimenzijskom grafičkom pločom poznatom kao Ramachandranov plot, prikazan sa psi i fi uglovima dozvoljene rotacije.

Hidrofobni efekti thumb|200px|Hidrofobni kolaps. U kompaktnom naboru (desno), hidrofobne aminokiseline (u obliku crnih kuglica) kolabiraju prema centru da bi se zaštitile od vodene okoline. Preklapanje proteina mora biti termodinamički povoljno za ćeliju, da bi moglo biti spontana reakcija. Budući da je poznato da je savijanje proteina spontano, mora poprimiti negativnu vrijednost Gibbsove slobodne energije. Gibbsova slobodna energija u presavijanju proteina direktno je povezana sa entalpijom i entropijom. Da bi nastala negativna delta G i da bi savijanje proteina postalo termodinamički povoljno, entalpija, entropija ili obje moraju biti povoljne. Entropija se smanjuje kako molekule vode postaju sve urednije u blizini hidrofobne otopljene supstance.|262x262px|mini Važna pokretačka sila procesa presavijanja je minimiziranje broja hidrofobnih bočnih lanaca izloženih vodi. Hidrofobni učinak je pojava u kojoj se hidrofobni lanci proteina ulaze u jezgro proteina (daleko od hidrofilnog okruženja). U vodenom okruženju, molekule vode su sklone da se agregiraju oko hidrofobnih područja ili bočnih lanaca proteina, stvarajući vodene ljuske uređenih molekula vode. Raspored molekula vode oko hidrofobne regije povećava red u sistemu i stoga doprinosi negativnoj promjeni entropije (manje entropije u sistemu). Molekule vode su fiksirane u tim vodenim kavezima koji pokreću hidrofobni kolaps ili savijanje hidrofobnih grupa prema unutra. Hidrofobni kolaps uvodi entropiju u sistem, razbijanjem vodenih kaveza čime se oslobađaju uređene vodene molekule. Mnoštvo hidrofobnih grupa koje međusobno djeluju u jezgri globulasto presavijenog proteina doprinosi značajno stabilnosti proteina nakon presavijanja, zbog izuzetno akumuliranih van der Waalsovih sila (konkretno Londonske disperzijske sile). Kao pokretač sila u termodinamici hidrofobni efekt postoji samo ako postoji vodeni medij sa amfifilnom molekulom sa velikim hidrofobnim područjem. Snaga vodikovih veza ovisi o njihovoj okolini; prema tome, H-veze obavijene hidrofobnom jezgrom doprinose stabilnosti matičnog stanja više od H-veza izloženih vodenom.

U proteinima sa globulastim naborima, hidrofobne aminokiseline imaju sklonost za prošaranost duž primarne sekvence, a ne nasumično raspoređene ili skupljene zajedno. Međutim, proteini koji su nedavno nastali de novo, koji imaju tendenciju da budu suštinski poremećeni, ispoljavaju suprotan obrazac hidrofobnog grupiranja aminokiselina duž primarne sekvence.

Šaperoni thumb|Primjer malog eukariotskog proteina toplotnog šoka Molekule šaperona su klasa proteina koji pomažu u pravilnom savijanju ostalih proteina in vivo. Postoje u svim ćelijskim odjeljcima i u interakciji su s polipeptidnim lancima, kako bi omogućili stvaranje prirodne trodimenzijske konformacije proteina; međutim, sami šaperoni nisu uključeni u konačnu strukturu proteina kojem pomažu. Šaperoni mogu pomoći u presavijanju čak i kada ribosom sintetizira novonastajući polipeptid. Molekulski šaperoni djeluju vezanjem, tako da stabiliziraju inače nestabilnu strukturu proteina u procesu presavijanja, ali šaperoni ne sadrže potrebne informacije da bi se znala tačna prirodna struktura proteina kojem pomažu. Oni su prije pratitelji koji djeluju sprečavanjem netačnih konformacija presavijanja. Na taj način, oni zapravo ne povećavaju brzinu pojedinačnih koraka uključenih u preklopni put prema prirodnoj strukturi; umjesto toga, oni djeluju smanjenjem mogućih neželjenih nakupina polipeptidnog lanca koji bi inače mogli usporiti potragu za odgovarajućim međuproduktom i pružaju efikasniji put da polipeptidni lanac oblikuje ispravne konformacije. Šaperone ne treba zamijeniti sa sklopivim katalizatorima, koji zapravo kataliziraju inače spore korake na preklopnom putu. Primjeri sklopivih katalizatora su izomeraze protein-disulfida i peptidil-prolil-izomeraza, koje mogu biti uključene u stvaranje disulfidnih veza ili međusobnu konverziju između cis– i trans-stereoizomera. Šaperoni su pokazali kritičnost u procesu presavijanja proteina in vivo, jer im pružaju pomoć potrebnu za postizanje odgovarajućih poravnanja i konformacija dovoljno efikasno da postanu "biološki relevantni". To znači da bi se polipeptidni lanac teorijski mogao presaviti u svoju prirodnu strukturu i bez pomoći šaperona, kao što su pokazali eksperimenti presavijanja proteina provedeni in vitro; ali ovaj postupak je previše neučinkovit ili prespor da bi postojao u biološkim sistemima. Zato su šaperoni neophodni za savijanje proteina in vivo. Zajedno sa njihovom ulogom u pomaganju formiranju prirodne strukture, sudjeluju i u različitim ulogama kao što su transport proteina, razgradnja i čak dopuštaju denaturiranim proteinima izloženim određenim vanjskim faktorima denaturacije priliku da se ponovo ugrade u ispravne nativne.