Definicija i medicinska upotreba Alopregnanolon, poznat i kao breksanolon, jev|prirodno proizvedeni steroid koji djeluje na mozak. Kao lijek. prodaje se pod robnom markom Zulresso. i koristi se za liječenje postporođajne depresije. Koristi se kao injekcija u venu tokom perioda od 60 sati pod medicinskim nadzorom.
Neželjeni efekti i mehanizam djelovanja Neželjeni efekti breksanolona mogu uključivati sedaciju, pospanost, suha usta, vrućr svjwtlice i gubitak svesti. To je neurosteroid i djeluje kao pozitivni alosterični modulator receptora GABAA, glavni biološki cilj inhibicije neurotransmitera γ-aminobuterne kiseline (GABA).
Medicinska upotreba Brexanolone se koristi za liječenje postporođajne depresije kod odraslih žena.
Nuspojave Neželjeni efekti breksanolona uključuju sedaciju (13–21%), suha usta (3–11%), gubitak svijesti (3-5%) i ispiranje (2–5%). Također može izazvati euforiju u stepenu sličnom onom kod alprazolama (3–13% u infuzijskim dozama od 90–270 μg tokom jednog sata).
Biološka funkcija Alopregnanolon ima širok spektar efekata, uključujući, bez posebnog redoslijeda, da je antidepresiv, anksiolitik, smanjenjivač stresa, djeluje nanagrađivanje, prosocialno, antiagresivno, prosexual, sedativno, uspavljivač, kognitivno, oštećenje pamćenja, analgetik, anestetik, antikonvulzant, neuroprotektiv, sa neurogenim efektima. Čini se da fluktuacije nivoa alopregnanolona i ostalih neurosteroida imaju važnu ulogu u patofiziologiji raspoloženja, anksioznosti, predmenstruacijskog sindroma, katamenijske epilepsije i raznih drugih neuropsihijatrijskih stanja.
Tokom trudnoće, alopregnanolon i pregnanolon su uključeni u sedaciju i anesteziju fetusa.
Mehanizam djelovanja Molekulske interakcije Alopregnanolon je endogeni inhibitorni pregnan neurosteroid. Sinteizira se iz progesteronaa i predstavlja pozitivni alosterni modulator djelovanja γ-aminobuterne kiseline (GABA) na receptor GABAA. Alopregnanolon ima učinke slične efektima drugih pozitivnih alosternih modulatora GABA-djelovanja na GABAA receptor, kao kod benzodiazepina, uključujući anksiolitsko, sedativno i antikonvulzivno. Endogeno proizvedeni alopregnanolon ima neurofiziološku ulogu, preciznim podešavanjem GABAA receptora i modulacijom djelovanja nekoliko pozitivnih alosternih modulatora i agonista na GABAA receptora.
Alopregnanolon djeluje kao vrlo moćan pozitivan alosterni modulator GABAA receptora. Dok alopregnanolon, poput ostalih inhibitornih neurosteroida, kao što je THDOC, pozitivno modulira sve GABAA izoforme receptora, one izoforme koje sadrže δ podjedinice pokazuju najveće potenciranje. Također je utvrđeno da alopregnanolon djeluje kao pozitivni alosterni modulator GABAA-ρ receptora, iako su implikacije ovog djelovanja nejasne. Pored djelovanja na GABA receptore, poznato je da je alopregnanolon, poput progesterona, negativni alosterni modulator nACh receptora, djeluje i kao negativni alosterni modulator 5-HT3 receptora. Zajedno sa ostalim inhibitornim neurosteroidima, alopregnanolon ima malo ili nimalo dejstva na druge ligandne onske kanale, uključujući NMDA, AMPA, kainatni i glicinske receptore.
Za razliku od progesterona, alopregnanolon je neaktivan na klasičnom jedarnom progesteronskom receptoru (PR). Međutim, alopregnanolon se može unutarćelijski oksidirati u 5α-dihidroprogesteron, koji djeluje kao agonist PR-a, pa zato alopregnanolon može proizvesti PR posredovane progestogene efekte. Pored toga, 2012. godine je objavljeno da je alopregnanolon agonist membranskog progesteronskog receptora (mPRs) otkrivenog malo prije, uključujući mPRδ, mPRα i mPRβ, sa svojom aktivnošću na ovim receptorima približno veličine koja je jača nego na GABAA receptor. Djelovanje alopregnanolona na ove receptore može dijelom biti povezano s njegovim neuroprotektivnim i antigonadotropnim svojstvima. Također, kao i za progesteron, nedavni dokazi pokazali su da je alopregnanolon aktivator pregnanskog X-receptora.
Slično kao i kod mnogih drugih alosternih modulatora pozitivnih na GABAA, i alopregnanolon deluje kao inhibitor L-tipa kalcijskog kanala zasnovanog na naponu (L -VGCCs), uključujući α1 podtip Cav 1.2 i Cav1.3. Međutim, utvrđeno je da je granična koncentracija alopregnanolona za inhibiranje L-VGCCs 3 μM (3.000 nM), što je daleko više od koncentracije od 5 nM, za koju se procjenjuje da se prirodno proizvodi u ljudskom mozgu. Dakle, malo je vjerovatno da će inhibicija L-VGCC imati bilo kakav stvarni značaj u efektima endogenog alopregnanolona. Također je utvrđeno da alopregnanolon, zajedno sa nekoliko drugih neurosteroida, aktivira G protein-spregnuti receptor žučne kiseline (GPBAR1 ili TGR5). Međutim, to je moguće učiniti samo pri mikromolnim koncentracijama, koje su, slično kao u slučaju L-VGCC, daleko veće od niskih nanomolnih koncentracija alopregnanolona za koje se procjenjuje da su prisutne u mozgu.
Antidepresivni efekti Mehanizam pomoću kojeg PAM-ovi neurosteroidnih GABAA receptora poput breksanolona djeluju antidepresivno je nepoznat. Ostali GABAA receptori PAM, kao što su benzodiazepini, ne smatraju se antidepresivima i nemaju dokazanu efikasnost, despite clinicians prescribing Alprazolam for depression in the past. Neurosteroidni GABAA receptor PAM-ova se zna da u interakciji s GABAA receptorima i podskupinama različito od benzodiazepina. Kao primjer, GABAA receptor- potencirajući neurosteroidi mogu preferencijalno ciljati δ GABAA receptore koji sadrže podjedinice i pojačati toničnu i faznu inhibiciju posredovanu GABAAreceptorima. Također je moguće da neurosteroidi poput alopregnanolona mogu djelovati na druge ciljeve, uključujući membranske receptore progesterona, kalcijev kanal T-tipa i druge, na posredovanju u efektima antidepresiva.
Farmakologija Farmakokinetika Breksanolon ima nisku oralnu bioraspoloživost, manju od 5%, što zahtijeva neoralnu primjenu. Zapremina distribucije breksanolona je približno 3 L/ kg. Njegovo vezanje za proteine u plazmi je više od 99%. Breksanolon se metabolizira pomoću keto – redukcije, posredovane putem aldo-keto reduktaza Spoj je također konjugiran putem glukuronidacije putem glukuronosiltransferaza i sulfacije putem sulfotransferaza. Sistem citohrom P450 ga ne metabolizira bitno. Tri glavna metabolita breksanolona su neaktivni. poluvrijeme eliminacije breksanolona je 9 sati. Njegov ukupni iznos u plazmi ima klirens od 1 L/h/ kg. Izlučuje se 47% u izmetu i 42% u urinu. Manje od 1% izlučuje se kao nepromijenjeni breksanolon.
Hemija Alopregnanolon je pregnanski (C21) steroid, a poznat je i kao 5α-pregnan-3α-ol-20-on, 5α-pregnan-3α-ol-20-on, 3α-hidroksi-5α-pregnan-20-on, ili 3α,5α-tetrahidroprogesteron (3α,5α-THP). Strukturno je povezan sa 5-pregnenolonom (pregn-5-en-3β-ol-20-dion), progesteronom (pregn-4-en-3,20-dion), izomerima pregnanedion a (5-dihidroprogesteron; 5-pregnan-3,20-dion), izomerima 4-pregnenolona (3-dihidroprogesteron; pregn-4-en-3-ol-20-on) i izomerima pregnanediola (5-pregnan-3,20-diol). Pored toga, alopregnanolon je jedan od četiri izomera pregnanolona (3,5-tetrahidroprogesteron), dok su ostala tri izomera pregnanolon (5β-pregnan-3α-ol-20-on), izopregnanolon (5α-pregnan-3β-ol-20-on) i epipregnanolon (5β-pregnan-3β-ol-20-on).
Biosinteza Biosinteza alopregnanolona u mozgu započinje pretvaranjem progesterona u 5α-dihidroprogesteron pomoću 5α-reduktaza. Nakon toga, 3α-hidroksisteroidna dehidrogenaza pretvara ovaj metabolički intermedijar intermedijar u alopregnanolon. Alopregnanolon u mozgu proizvode korteksni i hipokampusni piramidni neuroni i piramidni neuroni bazolateralnog dijela amigdale.
Izvedenice Postoji čitav niz sintetskih derivata i analoga alopregnanolona sa sličnom aktivnošću i efektima, uključujući alfadolon (3α, 21-dihidroksi- 5α-pregnane-11,20-dion), alfaksolon (3α-hidroksi-5α-pregnan-11,20-dion), ganaksolon (3α-hidroksi-3β-metil-5α-pregnan- 20-on), hidroksidion (21-hidroksi-5β-pregnan-3,20-dion), minaksolon (11α- (dimetilamino) -2β-etoksi-3α-hidroksi-5α-pregnan- 20-on), Org 20599 (21-hloro-3α-hidroksi-2β-morfolin-4-il-5β-pregnan-20-on), Org 21465 (2β- (2,2 -dimetil-4-morfolinil) -3α-hidroksi-11,20-diokso-5α-pregnan-21-il metansulfonat) i renanolon (3α-hidroksi-5β-pregnan-11,20-dion).
21-hidroksilirani derivat ovog spoja, tetrahidrodeoksikortikosteron (THDOC), endogeni je inhibitorni neurosteroid sličnih svojstava kao alopregnanolon, a 3β-metilni analog alopregnanolona, ganaksolon, je u fazi izrade za lečenje epilepsija i drugih stanja, uključujući posttraumatski stresni poremećaj (PTSP).
Dostupni oblici Breksanolon je vodeni rastvor smeša sintetsog alopregnanolona i sulfobutil eter β-ciklodekstrina (natrij-betadeks sulfobutil eter), rastvarač. Dostavlja se u koncentraciji alopregnanolona od 100 mg /20 mL (5 mg/mL) u jednodoznim bočicama za upotrebu intravenskom infuzijom. Svaki ml rastvora breksanolona sadrži 5 mg alopregnanolona, 250 mg sulfobutil etra β-ciklodekstrina, 0,265 mg monohidrata limunske kiseline, 2,57 mg natrij-citrat dihidrata i vodu za njekcije.| Rastvor je hipertonična i mora biti razblažen do ciljne koncentracije od 1 mg/mL , sterilnom vodom i natrij-hloridom prije primjene. Za punu infuziju obično je potrebno pet vrećica za infuziju. Više od pet infuzijskih vrećica potrebno je za pacijente koji teže više od 90 kg.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi https://web.archive.org/web/20210518051847/https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/Brexanolone | publisher = U.S. National Library of Medicine| work = Drug Information Portal| title = Brexanolone https://web.archive.org/web/20250501135810/https://www.nlm.nih.gov/pubs/techbull/ja22/ja22_pubchem.html Information Portal - U.S. National Library of Medicine - Quick Access to Quality Drug Information (nih.gov) A Study to Evaluate Efficacy and Safety of SAGE-547 in Participants With Severe Postpartum Depression (547-PPD-202B) https://druginfo.nlm.nih.gov/A Study to Evaluate SAGE-547 in Patients With Severe Postpartum Depression https://druginfo.nlm.nih.gov/A Study to Evaluate Safety and Efficacy of SAGE-547 in Participants With Moderate Postpartum Depression (547-PPD-202C)
Kategorija:Hormoni Kategorija:Antikonvulzanti Kategorija:Antidepresivi Kategorija:Agonisti receptora glicina Kategorija:Ketoni Kategorija:Neurosteroidi Kategorija:Nikotinski antagonisti Kategorija:Trudnoća Kategorija:5α-Pregnani Kategorija:Progestogeni Kategorija:Steroli Kategorija:Sedativi