Fluoksimestron, koji se, između ostalog, prodaje pod markama Halotestin i Ultandren, jest lijek, androgeni i anabolički steroid (AAS) koji koristi se u liječenju niske razine testosterona kod muškaraca, odloženog puberteta kod dječaka, raka dojke kod žena i anemije. Uzima se oralno. thumb|right|330px|Razvoj strukture fluoksimestrona
Nuspojave i mehanizam Neželjeni efekti fluoksimestterona uključuju simptome maskulinizacije, kao što su akne, povećani rast dlaka, glasovne promjene i povećana seksualna želja. Također može izazvati oštećenje jetre i kardiovaskularne nuspojave poput povišenog krvnog pritiska. Lijek je sintetski androgen i anabolički steroid i stoga je agonist androgenih receptora (AR), biološka meta androgena poput testosterona i dihidrotestosterona (DHT). Ima snažne androgene i umjerene anaboličke efekte, što ga čini korisnim za izazivanje maskulinizacije.
Medicinska upotreba Fluoksimestron se koristi ili se koristio u liječenju hipogonadizma, odloženog puberteta i anemija kod muškaraca i u liječenju karcinoma dojke kod žena. Posebno je odobren u jednoj ili više zemalja za liječenje hipogonadizma kod muškaraca, odgođenog puberteta kod dječaka i raka dojke kod žena.http://adisinsight.springer.com/drugs/800012288
Fluoksimestron je manje efikasan u indukciji maskulinizacije od testosterona, ali je koristan za održavanje utvrđene maskulinizacije kod odraslih.
Nuspojave Nuspojave koje su povezane sa fluoksimestteronom uključuju promjene kao što su akne, edem, seboreja / seboreični dermatitis, alopecija, hirzutizam , produbljivanje glasa, virilizacija općenito, ispiranje, ginekomastija, bol u dojkama, poremećaj menstrualnog ciklusa, hipogonadizam, atrofija testisa, povećanje klitorisa, povećanje penisa, priapizam, povećana agresivnost, povećanje prostate, kardiovaskularna toksičnost i hepatotoksičnost, između ostalog.
Farmakologija Relativna androgena i anabolična aktivnost kod životinja Lijek OdnosaTestosteron ~1:1 Androstanolon (DHT, dihidrotestosteron) ~1:1Metiltestosteron ~1:1Metandriol ~1:1 Fluoksimesteron 1:1–1:15 Metandienon 1:1–1:8 Drostanolon 1:3–1:4Metenolon 1:2–1:30Oksimetolon 1:2–1:9Oksandrolon 1:3–1:13 Stanozolol 1:1–1:30Nandrolon 1:3–1:16Etilestrenol 1:2–1:19Noretandrolon 1:1–1:20 Napomene: kod glodara. Fusnote: a = Odnos androgena – anabolička aktivnost. Izvori: See template. Farmakodinamika Kao AAS, fluoksimestron je agonist androgenih receptora (AR), slično androgenima, kao što su testosterona i DHT. To je supstrat za enzim 5α-reduktaza, poput testosterona, pa je tako pojačan u takozvanim "androgenim" tkivima poput kože, folikula dlaka i prostate putem metabolizam transformacija u 5α-dihidrofluoksimestron. Kao takav, fluoksimestron ima relativno loš odnos anaboličke i androgene aktivnosti, slično testosteronu i metiltestosteronu. Međutim, fluoksimestester je ipak proporcionalno manje androgen i više anaboličan od metiltestosterona i testosterona.
Izvješteno je da fluoksimestester nije – aromatizibilan zbog sterne smetnje njegove C11β hidroksilne grupe, i stoga se ne smatra sklonim proizvodnji estrogenih efekata kao što su ginekomastija ili zadržavanje tečnosti. Međutim, paradoksalno, postoji prikaz slučaja ozbiljne ginekomastije izazvane fluoksimestronom, a ginekomastija povezana sa fluoksimestteronom je zabilježena i u drugim publikacijama, iako to možda nije zbog estrogene aktivnosti. Smatra se da fluoksimestron ima malu ili nikakvu progestogenu aktivnost.
Hemija Fluoksimestron, poznat i kao 9α-fluoro-11β-hidroksi-17α-metiltestosteron ili kao 9α-fluoro-17α-metilandrost-4-en-11β, 17β-diol-3-on, je sintetički androstan steroid i 17α-alkilirani derivat testosterona (androst-4-en-17β-ol- 3-on). To je specifično derivat testosterona s atomom fluora na položaju C9α, hidroksilne grupe na položaju C11β i metil grupe na položaju C17α.
Sinteza Prvi korak u sintezi fluoksimestterona je mikrobiološka oksidacija komercijalno dostupnog androstenediona (1.1) pomoću Actinomyces; ovo uvodi hidroksilnu grupu u položaj 11 (1.12), koji se zatim oksidira u keton, pomoću Jonesovog reagensa, dajući 3,11,17-triketon, adrenosteron (1.13). Pirolidin tada reagira, formirajući enamin (1.14) reakcijom sa 3α-keto grupom, štiteći ga od alkilacije u narednom koraku. Regioselektivnost pirolidina za reakciju na položaju 3α u strukturi adrenosterona javlja se inherentno, zbog položaja sterilno glomaznih metilnih grupa. U narednim koracima, alkilacija 17-keto grupe (1.14), upotrebom Grignardovog reagensa, dodavanje hidrida u položaju 11 (1.15) i regeneracija zaštićene 3-keto grupe daje početni materijal (1.16) za završne korake sinteze fluoksimestterona. To uključuje više standardnih sintetskih transformacija. 609x609px|shema pune sinteze fluoksimesterona iz andrestenediona|centre|thumb
Drugi korak: 11α-hidroksil početnog materijala (1.16) sulfonira se pomoću p-toluensulfonil hlorida; dodavanjem trimetilamina (baza) deprotonira 11α-ugljik, dajući (E2) eliminaciju tozilata (pka–5) dajući olefin (1.17). Stereospecifičnost reakcije između olefina i hipobromne kiseline (HOBr) u bazi, N-bromosukcinimida (NBS), određuje se stvaranjem bromonijevog intermedijera. Elektrofilni kation bromonija približava se prstenu manje sterno ometanom α-licu i napada ga π-elektronska gustoća alkena. Hidroksidni ion zatim napada iznad prstena (β-lice) na 11-ugljik, što rezultira strukturom (1.18) stereospecifičnim dodavanjem hidroksila i broma preko dvostruke veze. Dodavanjem natrij-hidroksida dolazi do deprotoniranja 11α-hidroksila, a naknadna struktura prolazi kroz intramolekulsko stvaranje SN2 epoksi prstena. Epoksidni prsten β-epoksida (1.19) protonira se, dajući intermedijer oksironijevog iona. U usklađenom procesu, fluorid napada α-površinu prstena odozdo, jer je jedna od dvije veze kisik-ugljik prekinuta na suprotnoj strani; otuda se regenerira 11α- hidroksil trans do supstituenta fluora. Dobijena struktura (1.20) je androgeni steroid,
Reference
Kategorija:Inhibitori 11β-hidroksisteroidne dehidrogenaze Kategorija:Androgeni i anabolički steroidi Kategorija:Androstani Kategorija:Dioli Kategorija:Glukokortikoidi Kategorija:Hepatotoksini Kategorija:Hormonski antineoplastični lijekovi Kategorija:Enoni Kategorija:Organofluoridi Kategorija:Zabranjene supstance Svjetske antidoping agencije