2-Hidroksistradiol (2-OHE2), poznat i kao estra-1,3,5 (10)-trien-2,3,17β-triol , je endogeni steroid, katehol-estrogen i metabolit estradiola, kao i pozicijski izomer estriola .
Biosinteza Transformacija estradiola u 2-hidroksistradiol glavni je metabolički put estradiola u jetri. CYP1A2 i CYP3A4 su glavni enzimi koji kataliziraju 2-hidroksilaciju estradiola. Konverzija estradiola u 2-hidroksistradiol je također otkrivena u materici, dojci, bubregu, mozgu i hipofizi, kao i u placenti, a na sličan način mogu biti posredovani enzimima citohrom P450. Iako se estradiol uveliko pretvara u 2-hidroksistradiol, cirkulirajući nivoi 2-hidroksistradiola i nivoi 2-hidroksistradiola u različitim tkivima su vrlo niski. To može biti zbog brze konjugacije (O-metilacija, glukuronidacija, sulfonizacija) 2-hidroksistradiola, nakon čega slijedi izlučivanje u mokraću .
Biološka aktivnost Estrogena 2-hidroksistradioradiol ima približno 7% i 11% afiniteta estradiola na estrogeni receptor (ER) ERα, odnosno ERβ. Od estrogenih receptora, brže se disocira nego estradiol. Steroid je samo vrlo slabo estrogeni i sposoban je da antagonizira estrogene efekte estradiola, što ukazuje da je njegova intrinzična aktivnost na estrogeni receptor manja od estradiolove i stoga ima profil zvani selektivni modulator estrogenskog receptora. Pokazuje estrogenu aktivnost kod ljudskih ćelija raka dojke. Pored aktivnosti na jedarnim ER-ima, 2-hidroksistradiol je antagonist G protein-spregnutog estrogenog receptora (GPER) (100–1.000 μM.
Kateholaminergična 2-hidroksistestradiol je kateholski estrogen i s tim u vezi ima određenu strukturnu sličnost sa kateholaminom dopaminom, noradrenalinom (noradrenalinom) i epinefrinom (adrenalinom). U skladu s tim, utvrđeno je da 2-hidroksistradiol stupa u interakciju sa sistemima kateholamina. Poznato je da se steroid natječe s kateholaminima za vezanje za katehol O-metiltransferazu i tirozin-hidroksilazu i da direktno i kompetitivno inhibiraju ove enzime. Pored toga, utvrđeno je da 2-hidroksistradiol istiskuje spiperon iz receptora D 2 sa približno 50% afiniteta dopamina, dok estradiol, estron, i estriol i njihovi drugi 2-hidroksilirani derivati, a 2-metoksilirani pokazali su samo slabu ili zanemarljivu inhibiciju.. Štaviše, utvrđeno je da se 2-hidroksistradiol veže na α1-adrenergički receptor sa nešto više od polovine afiniteta nego noradrenalin. Međutim, iako su ovi afiniteti usporedivi s afinitetima dopamina i norepinefrina, ipak su u dvoznamenkastom mikromolarnom opsegu.
Utvrđeno je da 2-hidroksistradiol povećava sekreciju prolaktina kada se ženama daje intravenozno. Primijećeno je da je to moglo biti posljedica vezanja 2-hidroksistradiola i antagonizacije receptora D2. Međutim, istraživači su se suprotstavili toj mogućnosti, jer je odgođena (za nekoliko sati) i relativno male veličine, dok utvrđeni antagonisti receptora D2 odmah induciraju izrazito povećanje nivoa prolaktina. Istraživači su se također založili protiv mogućnosti da je to posljedica inhibicije biosinteze dopamina 2-hidroksistradiolom, jer 2-hidroksiestron, koji inhibira tirozin hidroksilazu, slično 2-hidroksistradiolu, nije pokazao takav porast u izlučivanju prolaktina. Zaključili su da je najvjerovatnije objašnjenje bilo da je porast posredovan estrogenom aktivnošću 2-hidroksistradiola, jer su slični prirasti nivoa prolaktina zabilježeni kod estradiola. U svakom slučaju, ovi nalazi argumentiraju pojam glavnih interakcija 2-hidroksistradiola sa dopaminskim sistemom.
Genotoksičnost 2-hidroksistestradiol, kao i 2-hidroksiestron i 4-hidroksistradiol, mogu se podvrgnuti metabolizmu redoks ciklusa da bi proizveli slobodne radikale, poput superoksida i reaktivnog estrogena semihinona / kinona intermedijera. Ovi metaboliti mogu oštetiti DNK i druge ćelijske komponente. Međutim, 2-hidroksistestradiol pokazuje malu ili nikakvu tumorogenu aktivnost u bubregu muškog sirijskog hrčka, a postoje dokazi da 2-hidroksistradioradiol zaista može smanjiti tumorigenezu u estrogeno osjetljivih. Pretpostavlja se da je nedostatak tumorigeneze 2-hidroksiestrona posljedica njegovog brzog čišćenja. Pored toga, njegov metabolit 2-metoksiestradiol je vrlo moćan inhibitor rasta tumora i angiogeneze, a to može također doprinijeti ovoj pojavi.
Proizvodnja 2-metoksiestradiola 2-Hidroksistradiol je identificiran kao predlijek 2-metoksietradiola, transformacija koju vrlo efikasno katalizira katehol O-metiltransferaza u jetri. 2-metoksiestradiol nije estrogeni, ali je moćan inhibitor angiogeneze i agonist GPER, s potencijalnim terapijskim implikacijama na rak.
Antioksidativna aktivnost Slično kao i drugi steroidni estrogeni, 2-hidroksistradiol je antioksidans, ali kateholni estrogeni (2- i 4-hidroksilirani estrogeni), poput 2-hidroksistradiola, u pogledu antioksidativne aktivnosti, smatraju se najmoćnijima.
Historija Kao metabolit estradiola, 2-hidroksestradiol identificiran je 1960.
Reference
Vanjski linkovi Metabocard for 2-Hydroxyestrone (HMDB12623) - Human Metabolome Database
Kategorija:Inhibitori katehol-O-metiltransferaze Kategorija:Dioli Kategorija:Estrani Kategorija:Ljudski metaboliti Kategorija:Selektivni modulatori estrogenih receptora Kategorija:Inhibitori tirozin hidroksilaze