Porodična hemiplegijska migrena (FHM) je autosomno dominantni tip hemiplegijske migrene, koja obično uključuje slabost polovine tijela koja može traju satima, danima ili sedmicama. Može biti praćena drugim simptomima, poput ataksija, kome i paralize. Napadi migrene mogu biti izazvani manjom traumom glave. Neki slučajevi manje traume glave kod pacijenata sa hemiplegijskom migrenom mogu se razviti u odgođeni cerebralni edem, po život opasnu bolest, koja zahtijeva medicinsku hitnost.

Kliničko preklapanje javlja se kod nekih pacijenata sa FHM sa epizodnom ataksijom tip 2 i spinocerebelarnom ataksijom tip 6, benignom porodičnom infantilnom epilepsijom i naizmjeničnom djetinjstvenom hemiplegijom.

Poznata su tri genska lokusa za FHM. FHM1, koji čini oko 50% pacijenata sa FHM, uzrokovan je mutacijama gena koji kodira α/podjedinicu P / Q kalcijevog kanala α, CACNA1A . FHM1 je također povezana sa cerebeluskom degeneracijom. FHM2, koji čini manje od 25% slučajeva, uzrokovan je mutacijama u /-ATPaza gena ATP1A2. FHM3 je rijedak podtip FHM-a i uzrokovan je mutacijama u natrijevom kanalu α-podjedinici koji kodira gen SCN1A. Ova tri podtipa ne uzimaju u obzir sve slučajeve FHM-a, što ukazuje na postojanje barem još jednog lokusa (FHM4).

Također, zabilježeni su i nepoznati slučajevi hemiplegijske migrene, nazvani sporadična hemiplegijska migrena. Čini se da ovi slučajevi imaju iste uzroke kao i porodični slučajevi i predstavljaju de novo mutacije. Sporadični slučajevi su također klinički identični porodičnimim slučajevima, s izuzetkom nedostatka poznate porodične povijesti napada.

Znaci i simptomi Znakovi FHM značajno se preklapaju sa znakovima auraste migrene. Ukratko, FHM je tipska za migrenu sa aurom povezanom sa hemiparezama, a za FHM1 degeneracijama malog mozga, što može rezultirati epizodnom ili progresivnom ataksijom. FHM se također može predstaviti istim znakovima kao i benigne porodične infantilnih konvulzija i naizmjeničnom djetinjstvenom hemiplegijom. Ostali simptomi su promijenjena svijest (u stvari, čini se da su neki slučajevi povezani s traumom glave), nistagmus izazvan pogledom i koma. Simptomi aure, poput utrnulosti i zamućenja vida, obično traju 30–60 minuta, ali mogu trajati sedmicama ili mjesecima. Napad nalikuje moždanom udaru, ali za razliku od njega, rješava se na vrijeme. Ti znakovi se obično prvi put manifestiraju u prvoj ili drugoj deceniji života.

Vjeruje se da FHM mutacije dovode do osjetljivosti na migrenu snižavanjem praga za generiranje korteksne depresije. Mutacije FHM1 i FHM3 javljaju se u ionskim kanalima u neuronima. Ove mutacije mogu dovesti i do hiper- i hipoekscitabilnih neurona koji mogu biti temelj depresije širenja korteksa. Još je manje jasno kako mutacije kod pacijenata sa FHM2 mogu dovesti do simptoma FHM, jer se gen mutiran u FHM2 eksprimira prvenstveno u astrocitima. Jedan prijedlog navodi da je depolarizacija astrocita uzrokovana haploinsuficijencijom ATP1A2 /-ATPaza uzrokuje povećano oslobađanje spojeva kao što je adenozin iz astrocita. Ovi spojevi zatim stupaju u interakciju sa susjednim neuronima, mijenjajući njihovu ekscitabilnost i dovodeći do depresije širenja kortikala i migrene.

Patofiziologija

FHM1 ( CACNA1A ) Prvootkriveni FHM lokus bio je za gen CACNA1A (izvorno nazvan CACNL1A4), koji kodira P/Q tip kalcijskog kanala CaV 2.1. Poznato je 17 mutacija s na ovom kanalu (tabela 1) i te su mutacije raspoređene po cijelom kanalu. Neke od ovih njih rezultiraju značajnom cerebellumskom degeneracijom ili drugom disfunkcijom, uključujući jednu mutaciju (S218L), koja može biti povezana sa ozbiljnim odgovorima na blagi potres mozga, uključujući odgođeni cerebralni edem , komu i smrt. Petnaest ovih mutanata imalo je barem neke daljnje analize na nivou elektrofiziologije, kako bi se pokušalo utvrditi kako mogu dovesti do fenotipa FHM1. Suprotstavljanje u literaturi se povećava u pogledu krajnjeg rezultata ovih mutacija na kinetiku kanala i neuronsku ekscitabilnost.

Dobar primjer ove kontradikcije može se vidjeti u literaturi u vezi s mutacijom R192Q . Prvo istraživanje ove mutacije, koristeći izoformu kunićnog kanala izraženog u oocitima, pokazalo je da ona nije promijenila nijedno izmjereno svojstvo kanala. Naknadni izvještaj, koristeći ljudske kanale izražene u ćelije HEK293, našli su mali hiperpolarizirajući pomak u srednjoj tački za aktivaciju, rezultat uobičajen među mutantima FHM1. Ovaj pomak rezultira kanalima koji se otvaraju s više negativnih potencijala, pa imaju veću vjerojatnoću otvaranja od kanala divljeg tipa kod većine potencijala. Ovaj izvještaj je također otkrio da je mutant R192Q proizveo gotovo dvostruko više struje cijelih ćelija, u odnosu na kanale divljeg tipa. To nije zbog promjene provodljivosti jednokanalnog kanala, već zbog ekvivalentnog povećanja njegove gustoće. Sljedeća grupa primijetila je da je ova mutacija u regiji važnoj za modulaciju pomoću G-protein spregnutih receptora (GPCR-a). Aktivacija GPCR-a dovodi do inhibicije CaV2,1 struja divljeg tipa. Struje mutiranih kanala R192Q također se smanjuju aktivacijom GPCR-a, ali za manji iznos. Novija grupa potvrdila je neke od ovih rezultata stvaranjem R192Q nokaut-miša. Potvrdili su da se mutant R192Q aktivira s više negativnih potencijala i da neuroni koji proizvode ove kanale imaju mnogo veću struju cijelih ćelija. To je rezultiralo mnogo većim kvantitativnim sadržajem (broj neurotransmiterskih paketa koji se oslobađaju po akcijskom potencijalu) i općenito poboljšanim oslobađanjem neurotransmitera u R192Q–eksprimirajućim neuronima u odnosu na divlji tip. Zbog toga su ovi mutirani miševi bili osjetljiviji na depresiju širenja korteksa od kontrole divljeg tipa. Međutim, najnoviji eksperimenti na ovom mutantu proturječili su nekim od ovih rezultata. U CaV2.1 nokoutirani neuroni transficiranih ljudskim kanalima, struje tipa P / Q iz mutiranih kanala zapravo su manje od njihovih parnjaka divljeg tipa. Takođe su otkrili značajan pad priliva kalcija tokom depolarizacije, što je dovelo do smanjenog kvantnog sadržaja u mutanata, u odnosu na ekspresiju neurona divljeg tipa. Neuroni koji eksprimiraju mutantne kanale takođe su bili manje sposobni da posreduju inhibitorni ulaz i imaju manje inhibicijske postsinapsne struje kroz kanale tipa P/Q. Da bi se utvrdio njihov krajnji učinak na ljudsku fiziologiju,m potrebna su daljnja ispitivanja s ovim i drugim mutantima.

+Tabela 1.Sažetak mutacija u CACNA1A nađenih kod pacijenata s dijagnozom FHM tipa 1 Mutacija Pozicija Efekt Cerebelumske oznake Reference Nukleotid Aminokiselina c.G575A R192Q D1S4 Smanjuje inhibiciju posredovanu G-proteinima, aktivira se kod negativnijih potencijala, povećava ekspresiju, ubrzava oporavak od inaktivacije. Kod miševa: veća struja, aktivira se s više negativnih potencijala, pojačava otpuštanje odašiljača ? c.G584A R195K D1S4 Ne c.C653T S218L D1S4-5 Povećava boravak u supravodljivosti, aktivira se s više negativnih potencijala, smanjuje se spora inaktivacija, povećava brza inaktivacija Da c.G1748A R583Q* D2S4 Aktivira se s više negativnih potencijala, bržim propadanjem struje, bržom inaktivacijom, sporim oporavkom od inaktivacije Da c.C1997T T666M D2-pore Aktivira se s više negativnih potencijala, bržim propadanjem struje, usporenim oporavkom od inaktivacije, manjom provodnošću jednokanalnog kanala, većim i * Po, sporim oporavkom od inaktivacije, povećanom inhibicijom posredovanom G-proteinima, smanjenim punjenjem (manje kanala na raspolaganju za otvaranje) Da c.T2141C V714A D2S6 Aktivira se kod više negativnih potencijala, brže propadanje struje, brži oporavak od inaktivacije, smanjuje ekspresiju, brži oporavak od inaktivacije, povećava inhibiciju posredovanu G-proteinima Ne c.C2145G D715E D2S6 Aktivira se s više negativnih potencijala, bržim propadanjem struje, bržom inaktivacijom Da c.A4003G K1335E D3S3-4 Aktivira se pri više negativnih potencijala, inaktivira se kod više negativnih potencijala, usporeni oporavak od inaktivacije, povećani pad ovisan o frekvenciji Ne c.G4037A R1346Q D3S4 Da c.A4151G Y1384C D3S5 Da c.G4366T V1456L D3-pore Aktivira se s više negativnih potencijala, sporijim propadanjem struje, sporim oporavkom od inaktivacije Ne c.C4636T R1546X** D4S1 Smanjena struja Da c.C4999T R1667W D4S4 Da c.T5047C W1683R D4S4-5 Aktivira se kod više negativnih potencijala, inaktivira se kod više negativnih potencijala, usporeni oporavak od inaktivacije, povećani pad ovisan o frekvenciji Da c.G5083A V1695I D4S5 Usporeni oporavak od inaktivacije, povećana propadanja ovisna o frekvenciji Ne c.T5126C I1709T D4S5 Da c.A5428C I1810L D4S6 Aktivira se s više negativnih potencijala, brži oporavak od inaktivacije, smanjena ekspresija, brži oporavak od inaktivacije, povećana inhibicija posredovana G-proteinima Da ***Takkođer dijagnosticirana kao spinocerebelumska ataksija tip-6Također opisana i kao epizodna ataksija tip-2 Sekvence označene prema NCBI referentnim sekvencama NM_000068.2. Znakovi malog mozga odnose se na nalaze cerebelumske degeneracije ili ataksije nakon kliničkog pregleda.

FHM2 (ATP1A2) right|thumb|Kristalna struktura / -ATPaze sa mutacijama FHM2 zabilježene u ljubičastoj boji: N-kraj obojen je plavo a C-kraj crveno. Obilježeno je približno mjesto ćelijske membrane. Originalna pdb datoteka je dostupna ovdje. Drugi podtip porodične hemiplegijske migrene, FHM2, uzrokovan je mutacijama gena "ATP1A2" koji kodira /-ATPazu. Ova /-ATPaza je snažno eksprimirana u astrocit imai pomaže u postavljanju i održavanju njihovog potencijala preokreta. Dvadeset i devet poznatih mutacija u ovom genu povezano je s FHM2 (tabela 2), a mnoštvo se grupira u velikoj unutarćelijskoj petlji između segmenata 4 i 5 koji se protežu kroz membranu (slika 1). Dvanaest od ovih mutacija proučavano je ekspresijom u modelnim ćelijama. Sve osim jedne pokazali su ili potpuni gubitak funkcije ili složeniji pad aktivnosti ATP-aze ili osetljivost na kalij. Astrociti koji eksprimiraju ove mutante ionske pumpe imat će mnogo veće potencijale odmora i vjeruje se da dovode do bolesti putem slabo razumljivog mehanizma.

+Tabela 2. Sažetak mutacija u ATP1A2 nađenih kod pacijenata s dijagnozom FHM tipa 2MutacijaLokacijaFiziološki učinakReference E174K M2-3 Neizmijenjen T263M M2-3 G301R M3 T345A M4-5 Smanjen priliv K T376M M4-5 R383H M4-5 T378N M4-5 C515Y M4-5 Gubitak funkcije (haploinsuficijencija) R548H M4-5 R593W M4-5 Gubitak funkcije (haploinsuficijencija) A606T M4-5 G615R M4-5 Gubitak funkcije (haploinsuficijencija) V628M M4-5 Gubitak funkcije (haploinsuficijencija) R689Q M4-5 Smanjen katalitski promet E700K M4-5 D718N M4-5 Gubitak funkcije (haploinsuficijencija) M731T M4-5 Smanjen katalitsku+i promet R763H M4-5 Gubitak funkcije (haploinsuficijencija) L764P M4-5 Gubitak funkcije (haploinsuficijencija) P796R M5-6 M829R M6-7 R834Q M6-7 W887R M7-8 Gubitak funkcije (haploinsuficijencija) E902K M7-8 935K_940SdelinsI M8-9 R937P M8-9 S966LfsX998 M9 P979L M9-10 X1021RextX28C-kraj Numeracija je prema NCBI referentnim sekvencama NM_000702.2.

FHM3 (SCN1A) Konačno poznati lokus FHM3 je za gen SCN1A, koji kodira α podjedinicu natrijevog kanala. Dosadašnja studija koja je pronašla mutacije u ovom genu otkrila je istu mutaciju Q1489K u tri od 20 porodica (15%) sa 11 drugih srodnika (55%) koji već imaju mutacije u CACNA1A ili ATP1A2 . Ova mutacija nalazi se u visoko konzerviranom području unutarćelijske petlje koja povezuje domene tri i četiri. Ova mutacija rezultira znatno ubrzanim (dvostrukim do četvorostrukim) oporavkom od inaktivacije u poređenju sa divljim tipom. Budući da je ovaj kanal važan za generiranje akcijskog potencijala u neuronima, očekuje se da će mutant Q1489K rezultirati hiperekscitabilnim neuronima.

FHM4 (1q31) Konačni lokus FHM preslikava se na q-kraku hromosoma 1. Brojni geni atraktivnih kandidata javljaju se u ovom području, iako još nijedna mutacija u njima nije povezana sa FHM4.

Ostale genetičke združenosti