Niemann-Pickova bolest tip C1 (NPC1) je bolest membranskog proteina koji kod sisara posreduje u unutarćelijsom prometu holesterola. Kod ljudi protein je kodiran genom NPC1, sa pozicijom 18q11.
Dužina polipeptidnog lanca je 1.278 aminokiselina, sa molekulsom težinom od 142.167.
Aminokiselinska sekvenca Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
1020304050 MTARGLALGLLLLLLCPAQVFSQSCVWYGECGIAYGDKRYNCEYSGPPKP LPKDGYDLVQELCPGFFFGNVSLCCDVRQLQTLKDNLQLPLQFLSRCPSC FYNLLNLFCELTCSPRQSQFLNVTATEDYVDPVTNQTKTNVKELQYYVGQ SFANAMYNACRDVEAPSSNDKALGLLCGKDADACNATNWIEYMFNKDNGQ APFTITPVFSDFPVHGMEPMNNATKGCDESVDEVTAPCSCQDCSIVCGPK PQPPPPPAPWTILGLDAMYVIMWITYMAFLLVFFGAFFAVWCYRKRYFVS EYTPIDSNIAFSVNASDKGEASCCDPVSAAFEGCLRRLFTRWGSFCVRNP GCVIFFSLVFITACSSGLVFVRVTTNPVDLWSAPSSQARLEKEYFDQHFG PFFRTEQLIIRAPLTDKHIYQPYPSGADVPFGPPLDIQILHQVLDLQIAI ENITASYDNETVTLQDICLAPLSPYNTNCTILSVLNYFQNSHSVLDHKKG DDFFVYADYHTHFLYCVRAPASLNDTSLLHDPCLGTFGGPVFPWLVLGGY DDQNYNNATALVITFPVNNYYNDTEKLQRAQAWEKEFINFVKNYKNPNLT ISFTAERSIEDELNRESDSDVFTVVISYAIMFLYISLALGHMKSCRRLLV DSKVSLGIAGILIVLSSVACSLGVFSYIGLPLTLIVIEVIPFLVLAVGVD NIFILVQAYQRDERLQGETLDQQLGRVLGEVAPSMFLSSFSETVAFFLGA LSVMPAVHTFSLFAGLAVFIDFLLQITCFVSLLGLDIKRQEKNRLDIFCC VRGAEDGTSVQASESCLFRFFKNSYSPLLLKDWMRPIVIAIFVGVLSFSI AVLNKVDIGLDQSLSMPDDSYMVDYFKSISQYLHAGPPVYFVLEEGHDYT SSKGQNMVCGGMGCNNDSLVQQIFNAAQLDNYTRIGFAPSSWIDDYFDWV KPQSSCCRVDNITDQFCNASVVDPACVRCRPLTPEGKQRPQGGDFMRFLP MFLSDNPNPKCGKGGHAAYSSAVNILLGHGTRVGATYFMTYHTVLQTSAD FIDALKKARLIASNVTETMGINGSAYRVFPYSVFYVFYEQYLTIIDDTIF NLGVSLGAIFLVTMVLLGCELWSAVIMCATIAMVLVNMFGVMWLWGISLN AVSLVNLVMSCGISVEFCSHITRAFTVSMKGSRVERAEEALAHMGSSVFS GITLTKFGGIVVLAFAKSQIFQIFYFRMYLAMVLLGATHGLIFLPVLLSY IGPSVNKAKSCATEERYKGTERERLLNF thumb|280px|Gen NPC1 nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 18, na poziciji q11.2. Funkcija NPC1 je identificiran kao gen čija mutacija izaziva Niemann-Pickovu bolest tip C. Niemann-Pick-ova bolest, tip C, rijedak je neurovisceralni poremećaj skladištenja lipida, koji je posljedica autosomnih recesivno naslijeđenih mutacija gubitka funkcije bilo u NPC1 ili NPC2. To remeti unutarćelijski transport lipida, što dovodi do akumulacije lipidnih produkata u kasnim endosomima i lizosomima. Otkriveno je da približno 95% NPC pacijenata ima mutacije u genu NPC1.
NPC1 kodira pretpostavljeni integralni membranski protein koji sadrži motiv sekvence u skladu s ulogom u unutarćelijskom transportu holesterola do odredišta nakon lizosoma.
Klinički značaj
Gojaznost
Mutacije u genu NPC1 snažno su povezane sa gojaznosti. Istraživanje povezanosti u genomu identificiralo je mutacije NPC1 kao faktor rizika kod dječje gojaznosti i morbidne gojaznosti odraslih i 1.416 starosne dobi odgovarajuće kontrole normalne težine. Mutacije u NPC1 također su bile u korelaciji sa uobičajenim prirastom težine u populaciji. Prethodne studije na miševima sugerirale su da gen NPC1 ima ulogu u kontroli apetita, budući da miševi s nefunkcionalnim genom NPC1 kasno počinju gubiti težinu i slabo unose hranu. Varijanta gena NPC1 mogla bi predstavljati oko 10 % ukupne dječje pretilosti i oko 14 % odraslih slučajeva morbidne pretilosti.
HIV-AIDS
Putevi holesterola imaju važnu ulogu u više faza tokom ciklusa infekcije HIV-1. Fuzija, ulazak, sastavljanje i pupanje HIV-1 dolazi do mikrodomena obogaćenih holesterolom, zvanih lipidni splav. Dokazano je da proteinski pribor za HIV-1, Nef, inducira mnoge gene koji su uključeni u biosintezu i homeostazu holesterola. Unutarćelijski putevi prometa holesterola, posredovani NPC1-om, potrebni su za efikasnu proizvodnju HIV-1.
Ebola virus
Čini se da je ljudski transporter holesterola Niemann-Pickove bolesti C1 (NPC1) ključan za infekciju virusom ebole: niz nezavisnih studija iznijele su dokaze da virus ebole ulazi u ljudske ćelije nakon vezanja za NPC1. Kada su ćelije pacijenata kojima ovaj transporter u laboratoriji nije bio izloženi virusu ebole, one su preživjele i izgledale nepropusno za virus, što dalje ukazuje da se ebola, za ulaz u ćelije, oslanja na NPC1. Iste studije su opisale slične rezultate sa Marburg virusom, drugim filovirusom, pokazujući da i njemu treba NPC1 za ulazak u ćelije. U jednoj od studija pokazalo se da je NPC1 presudan za ulazak u filovirusa, jer posreduje infekciju, vežući se direktno za glikoproteinsku virusnu ovojnicu. A kasnija studija potvrdila je nalaze da je NPC1 kritični filovirusni receptor koji posreduje infekciju, vežući se direktno za virusnu ovojnicu i da u ovom vezanju posreduje drugi lizosomski domen NPC1.
U jednoj od originalnih studija pokazano je da mala molekula inhibira infekciju virusom ebole, sprečavajući da se virusni glikoprotein veže za NPC1. U drugoj studiji pokazalo se da su heterozigotni miševi za NPC1 zaštićeni od smrtonosnog izazivanja za miševe prilagođenim virusom ebole. Zajedno, ove studije sugeriraju da NPC1 može biti potencijalni terapijski cilj za antivirusni lijek protiv ebole.
Mehanizmi u patologiji U modelu miša koji nosi osnovnu mutaciju za Niemann–Pickovu bolest tip C1 u NPC1 proteinu, pokazalo se da je ekspresija regulatornog faktora mijelinskog gena (MRF) značajno smanjena. Regulatorni faktor gena za mijelin (MRF) je faktor transkripcije od presudne važnosti u razvoju i održavanju mijelinskih ovojnica. Perturbacija sazrijevanja oligodendrocita i proces mijelinizacije mogu stoga biti osnovni mehanizam neuroloških deficita.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Fight NPC, a website dedicated to providing information and resources on treating Niemann–Pick type C disease Hide & Seek Foundation for Lysosomal Disease Research
Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Geni na hromosomu 18 Kategorija:Proteomika