Hemokinski (C-C motivni) ligand 2 (CCL2) , znan i kao monocitni hemoatraktantni protein 1 (MCP1) i mali inducibilni citokin A2. CCL2 je mali citokin koji pripada porodici CC hemokina. CCL2 regrutuje monocite, memorijske T-ćelije i dendritske ćelije na mjesta upala nastalih ozljedom tkiva ili infekcijom.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 99 aminokiselina, a molekulska težina 11.025 Da.. Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
1020304050 MKVSAALLCLLLIAATFIPQGLAQPDAINAPVTCCYNFTNRKISVQRLAS YRRITSSKCPKEAVIFKTIVAKEICADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKT
Molekulska biologija CCL2 je monomerni polipeptid, sa molekulskom težinom od približno 13-15 kDa, ovisno o nivoima glikozilacije. CCL2 je usidren u plazemamembranu endotelnih ćelija, pomoću bočnih lanaca glikozaminoglikanskih proteoglikana. CCL2 se primarno izlučuje iz monocita, makrofaga i dendritskih ćelija. Glavni je induktor gena CCL2 je faktor rasta izveden iz trombocita.
Na površini ćelije, CCR2 i CCR4 su dva receptora koji vežu CCL2.
CCL2 ima hemotaksijsku aktivnost za monocite i bazofile. Međutim, ne privlači neutrofile ili eozinofili. Nakon delecije N-terminalnog ostatka, CCL2 gubi atraktivnost za bazofile i postaje hemoatraktant eozinofila. Bazofili i mastociti koji se liječe CCL2-om, oslobađaju svoje granule u međućelijski prostor. Ovaj se efekt može pojačati i prethodnim tretmanom IL-3 ili čak drugim citokinima. CCL2 pojačava antitumorsku aktivnost monocita i neophodan je za stvaranje granuloma 12. CCL2 protein postaje CCR2 antagonist kada se cijepi pomoću metaloproteinaza MMP-12.
CCL2 može se naći na mjestima nicanja zuba i propadanja kostiju. U kosti se CCL2 eksprimira sa zrelim osteoklastom i osteoblastom i pod nadzorom je nuklearnog faktora κB (NFκB). U ljudskim osteoklastima, CCL2 i RANTES (regulirani na aktivaciju normalnih eksprimiranih i izlučenih T-ćelija). I MCP-1 i RANTES indukuju stvaranje TRAP-pozitivnih, multijedarnih ćelija iz monocita tretiranih M-CSF u odsustvu RANKL-a, ali su stvorili osteoklaste kojima nedostaje ekspresija katepsina K i resorptivna sposobnost. Predlaže se da CCL2 i RANTES djeluju kao autokrina petlja u diferencijaciji ljudskih osteoklasta.
Hemokin CCL2 također eksprimiraju neuroni, astrociti i mikroglija. Ekspresija CCL2 u neuronima uglavnom je u moždanom korteksu, globus pallidus, hipokampusu, parakomorskim i supraoptičnim hipotalamusnim jezgrima, bočnim dijelovima hipotalamusa, substantia nigra, jezgrima lica, motornim i kičmenim trigeminusnim jezgrima, gigantoćelijskom mrežastom jezgru i u Purkinjeovim ćelijama u malom mozgu.
Genomika
U ljudskom genomu, CCL2 i geni mnogih drugih CC hemokina nalaze se na hromosomu 17 (17q11.2-q21.1). Raspon gena je 1.927 baza, a CCL2 gen nalazi se na lancu Watson (plus). Gen CCL2 ima tri egzona i dva introna. Proteinski prekursor CCL2 sadrži signalni peptid od 23 aminokiseline. Zreli CCL2 dug je 76 aminokiselina. Predviđena težina CCL2 je 11,025 kiloDaltona (kDa).
Populacijska genetika
U ljudi, nivo CCL2 može znatno varirati. Kod kavkazoida evropskog porijekla multivarijabilno prilagođena nasljednost koncentracija CCL2 iznosi čak 0,37 u krvnoj plazmi i 0,44 – u serumu.
Klinički značaj
CCL2 je uključen u patogeneze nekoliko bolesti koje karakterišu monocitni infiltrati, kao što su psorijaza, reumatoidni artritis i ateroskleroza.
Primjena antitijela na CCL2 u modelu glomerulonefritis smanjuje infiltraciju makrofaga i T-ćelija, smanjuje stvaranje polumjesečastih struktura, kao i ožiljke i oštećenje bubrega.
CCL2 je uključen u neuroupalne procese koji se odvijaju kod različitih bolesti centralnog nervnog sistema (CNS), koje karakterizira degeneracija neurona. Ekspresija CCL2 u ćelijama glije povećana je kod epilepsije, ishemije mozga Alzhrimerove bolesti eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa (EAE) i taumatske povrede mozga.
Na hipometilaciju CpG mjesta unutar promotorske regije CCL2 utiču visoki nivoi glukoze u krvi i TG, koji povećavaju nivo CCL2 u krvnom serumu. Kasnije ima važnu ulogu u vaskularnim komplikacijama dijabetesa tipa 2.
CCL2 indukcira ekspresiju amilina, oputem MAPK3 ERK1/ERK2/ JNK–AP1 i NF-κB povezanih signalnih puteva neovisnih o CCR2. Povećanje regulacije amilina pomoću CCL2 doprinosi povišenju rezistencije aminina u plazmi i rezistencije na insulin kod gojaznosti.
Adipociti luče različite adipokine, koji mogu biti uključeni u negativni unakrsni odgovor između masnog tkiva i skeletnih mišića. CCL2 umanjuje signal inzulina u ćelijama skeletnih mišića aktiviranjem ERK1/2 u dozama sličnim njegovim fiziološkim koncentracijama u plazmi (200 pg/ml), ali ne uključuje aktivaciju NF-κB puta. CCL2 je značajno smanjio unos glukoze stimuliran insulinom u miocitima. CCL2 može predstavljati molekulsku vezu u negativnom unakrsnom odgovoru između masnog tkiva i koštanog mišića, dodijelivši CCL2 potpuno novu važnu ulogu osim upala.
Inkubacija HL-1 kardiomiocita i ljudskih miocita sa oksidovanim LDL inducirala je ekspresiju moždani natriuretski peptid (BNP) i gena CCL2, dok nativni LDL (N-LDL) nije imao efekta.
Tretman melatoninom kod starih miševa sa starosnom upalom jetre smanjio je ekspresiju iRNK TNF-α, IL-1β, HO (HO-1 i HO-2), iNOS, CCL2, NF-κB1, NF-κB2 i NKAP kod starih muških miševa . Ekspresija proteina TNF-α, IL-1β također je smanjena i povećana IL-10 liječenjem melatoninom. Egzogena primjena melatonina uspjela je smanjiti upalu.
Reference
Vanjski linkovi
Dopunska literatura
Kategorija:Citokini Kategorija:Geni na hromosomu 17 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika