BRCA2) je ljudski gen, odnosno njegov proteinski proizvod. Službeni simbol (BRCA2, kurziv za gen, neitalik za protein) i službeni naziv (izvorno rak dojke 2, sada BRCA2 vezana popravka DNK) su podržane u HUGO Odboru za gensku nomenklaturu. Jedan alternativni simbol, FANCD1, prepoznaje njegovu povezanost sa kompleksom FANC proteina. Ortolozi, oblikovani kao Brca2 i Brca2, česti su i kod drugih kičmenjačnih vrsta. BRCA2 ie tumor-supresorski gen (posebno, domćinski gen), koji se nalazi u svih ljudi; njegov protein, koji se sinonimno naziva i protein osjetljiv na rak dojke tipa 2, odgovoran je za popravak DNK.
BRCA2 i BRCA1 se normalno eksprimiraju u ćelijamama dojke i drugog tkiva, gdje pomažu u obnavljanju oštećene DNK ili uništavanju ćelija ako se DNK ne može popraviti. Uključeni su u popravak oštećenja hromosoma, s važnom ulogom u popravakama greašaka u formiranju dvostrukih lanaca. Ako je sam BRCA1 ili BRCA2 oštećen BRCA mutacijama, oštećena DNK se ne popravlja ispravno, a to povećava rizik od raka dojke. BRCA1 i BRCA2 opisani su kao "geni osjetljivosti na rak dojke" i "proteini osjetljivosti na rak dojke". Prevladavajući alel ima normalnu tumor-supresivnu funkciju, dok visoko penetrirane mutacije u tim genima uzrokuju gubitak tumorske supresivne funkcije, što je u korelaciji s povećanim rizikom od raka dojke.
Gen BRCA2 nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 13, na poziciji 12.3 (13q12.3). Ljudski referentni gen BRCA2 sadrži 27 egzona, a and the cDNK ima 10.254 baznih parova za kodiranje proteina od 3.418 aminokiselina. Karcinom dojke (uključujući i muški): Međuodnosi fenotip – genotipOMIM Entry Search - brca3OMIM Entry - # 114480 - BREAST CANCERhttps://omim.org/search?index=entry&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&start=1&limit=10&search=brca3
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 3.418 aminokiselina, a molekulska težina 384.202 Da. Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
1020304050 MPIGSKERPTFFEIFKTRCNKADLGPISLNWFEELSSEAPPYNSEPAEES EHKNNNYEPNLFKTPQRKPSYNQLASTPIIFKEQGLTLPLYQSPVKELDK FKLDLGRNVPNSRHKSLRTVKTKMDQADDVSCPLLNSCLSESPVVLQCTH VTPQRDKSVVCGSLFHTPKFVKGRQTPKHISESLGAEVDPDMSWSSSLAT PPTLSSTVLIVRNEEASETVFPHDTTANVKSYFSNHDESLKKNDRFIASV TDSENTNQREAASHGFGKTSGNSFKVNSCKDHIGKSMPNVLEDEVYETVV DTSEEDSFSLCFSKCRTKNLQKVRTSKTRKKIFHEANADECEKSKNQVKE KYSFVSEVEPNDTDPLDSNVANQKPFESGSDKISKEVVPSLACEWSQLTL SGLNGAQMEKIPLLHISSCDQNISEKDLLDTENKRKKDFLTSENSLPRIS SLPKSEKPLNEETVVNKRDEEQHLESHTDCILAVKQAISGTSPVASSFQG IKKSIFRIRESPKETFNASFSGHMTDPNFKKETEASESGLEIHTVCSQKE DSLCPNLIDNGSWPATTTQNSVALKNAGLISTLKKKTNKFIYAIHDETSY KGKKIPKDQKSELINCSAQFEANAFEAPLTFANADSGLLHSSVKRSCSQN DSEEPTLSLTSSFGTILRKCSRNETCSNNTVISQDLDYKEAKCNKEKLQL FITPEADSLSCLQEGQCENDPKSKKVSDIKEEVLAAACHPVQHSKVEYSD TDFQSQKSLLYDHENASTLILTPTSKDVLSNLVMISRGKESYKMSDKLKG NNYESDVELTKNIPMEKNQDVCALNENYKNVELLPPEKYMRVASPSRKVQ FNQNTNLRVIQKNQEETTSISKITVNPDSEELFSDNENNFVFQVANERNN LALGNTKELHETDLTCVNEPIFKNSTMVLYGDTGDKQATQVSIKKDLVYV LAEENKNSVKQHIKMTLGQDLKSDISLNIDKIPEKNNDYMNKWAGLLGPI SNHSFGGSFRTASNKEIKLSEHNIKKSKMFFKDIEEQYPTSLACVEIVNT LALDNQKKLSKPQSINTVSAHLQSSVVVSDCKNSHITPQMLFSKQDFNSN HNLTPSQKAEITELSTILEESGSQFEFTQFRKPSYILQKSTFEVPENQMT ILKTTSEECRDADLHVIMNAPSIGQVDSSKQFEGTVEIKRKFAGLLKNDC NKSASGYLTDENEVGFRGFYSAHGTKLNVSTEALQKAVKLFSDIENISEE TSAEVHPISLSSSKCHDSVVSMFKIENHNDKTVSEKNNKCQLILQNNIEM TTGTFVEEITENYKRNTENEDNKYTAASRNSHNLEFDGSDSSKNDTVCIH KDETDLLFTDQHNICLKLSGQFMKEGNTQIKEDLSDLTFLEVAKAQEACH GNTSNKEQLTATKTEQNIKDFETSDTFFQTASGKNISVAKESFNKIVNFF DQKPEELHNFSLNSELHSDIRKNKMDILSYEETDIVKHKILKESVPVGTG NQLVTFQGQPERDEKIKEPTLLGFHTASGKKVKIAKESLDKVKNLFDEKE QGTSEITSFSHQWAKTLKYREACKDLELACETIEITAAPKCKEMQNSLNN DKNLVSIETVVPPKLLSDNLCRQTENLKTSKSIFLKVKVHENVEKETAKS PATCYTNQSPYSVIENSALAFYTSCSRKTSVSQTSLLEAKKWLREGIFDG QPERINTADYVGNYLYENNSNSTIAENDKNHLSEKQDTYLSNSSMSNSYS YHSDEVYNDSGYLSKNKLDSGIEPVLKNVEDQKNTSFSKVISNVKDANAY PQTVNEDICVEELVTSSSPCKNKNAAIKLSISNSNNFEVGPPAFRIASGK IVCVSHETIKKVKDIFTDSFSKVIKENNENKSKICQTKIMAGCYEALDDS EDILHNSLDNDECSTHSHKVFADIQSEEILQHNQNMSGLEKVSKISPCDV SLETSDICKCSIGKLHKSVSSANTCGIFSTASGKSVQVSDASLQNARQVF SEIEDSTKQVFSKVLFKSNEHSDQLTREENTAIRTPEHLISQKGFSYNVV NSSAFSGFSTASGKQVSILESSLHKVKGVLEEFDLIRTEHSLHYSPTSRQ NVSKILPRVDKRNPEHCVNSEMEKTCSKEFKLSNNLNVEGGSSENNHSIK VSPYLSQFQQDKQQLVLGTKVSLVENIHVLGKEQASPKNVKMEIGKTETF SDVPVKTNIEVCSTYSKDSENYFETEAVEIAKAFMEDDELTDSKLPSHAT HSLFTCPENEEMVLSNSRIGKRRGEPLILVGEPSIKRNLLNEFDRIIENQ EKSLKASKSTPDGTIKDRRLFMHHVSLEPITCVPFRTTKERQEIQNPNFT APGQEFLSKSHLYEHLTLEKSSSNLAVSGHPFYQVSATRNEKMRHLITTG RPTKVFVPPFKTKSHFHRVEQCVRNINLEENRQKQNIDGHGSDDSKNKIN DNEIHQFNKNNSNQAAAVTFTKCEEEPLDLITSLQNARDIQDMRIKKKQR QRVFPQPGSLYLAKTSTLPRISLKAAVGGQVPSACSHKQLYTYGVSKHCI KINSKNAESFQFHTEDYFGKESLWTGKGIQLADGGWLIPSNDGKAGKEEF YRALCDTPGVDPKLISRIWVYNHYRWIIWKLAAMECAFPKEFANRCLSPE RVLLQLKYRYDTEIDRSRRSAIKKIMERDDTAAKTLVLCVSDIISLSANI SETSSNKTSSADTQKVAIIELTDGWYAVKAQLDPPLLAVLKNGRLTVGQK IILHGAELVGSPDACTPLEAPESLMLKISANSTRPARWYTKLGFFPDPRP FPLPLSSLFSDGGNVGCVDVIIQRAYPIQWMEKTSSGLYIFRNEREEEKE AAKYVEAQQKRLEALFTKIQEEFEEHEENTTKPYLPSRALTRQQVRALQD GAELYEAVKNAADPAYLEGYFSEEQLRALNNHRQMLNDKKQAQIQLEIRK AMESAEQKEQGLSRDVTTVWKLRIVSYSKKEKDSVILSIWRPSSDLYSLL TEGKRYRIYHLATSKSKSKSERANIQLAATKKTQYQQLPVSDEILFQIYQ PREPLHFSKFLDPDFQPSCSEVDLIGFVVSVVKKTGLAPFVYLSDECYNL LAIKFWIDLNEDIIKPHMLIAASNLQWRPESKSGLLTLFAGDFSVFSASP KEGHFQETFNKMKNTVENIDILCNEAENKLMHILHANDPKWSTPTKDCTS GPYTAQIIPGTGNKLLMSSPNCEIYYQSPLSLCMAKRKSVSTPVSAQMTS KSCKGEKEIDDQKNCKKRRALDFLSRLPLPPPVSPICTFVSPAAQKAFQP PRSCGTKYETPIKKKELNSPQMTPFKKFNEISLLESNSIADEELALINTQ ALLSGSTGEKQFISVSESTRTAPTSSEDYLRLKRRCTTSLIKEQESSQAS TEECEKNKQDTITTKKYI
Funkcija thumb|300px|Rekombinacijsko popravljanje oštećenja dvostrukog lanca DNK – neki ključni koraci: mutirana ATM (ATM) je protein-kinaza koju regrutira i aktiviraju dvolančani prekidi DNK. Oštećenja dvostruke niti DNK također aktiviraju Fanconijev kompleks jezgarne anemije (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). Osnovni kompleks FA monoubikvitinirajući nizvodno cilja na FANCD2 i FANCI. ATM aktivira (fosforilira) CHEK2 i FANCD2 CHEK2 fosforilira BRCA1. Sveprisutni su FANCD2 kompleksi sa BRCA1 i RAD51. Protein PALB2 djeluje kao središte, okupljajući BRCA1, BRCA2 i RAD51 na mjestu prekida dvolančane DNK, a također se veže za RAD51C, člana paralognih kompleksa RAD51 RAD51B-RAD51C-RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Kompleks BCDX2 odgovoran je za regrutiranje ili stabilizaciju RAD51 na mjestima oštećenja. RAD51 ima glavnu ulogu u homolognorekombinacijskom popravku DNK tokom poprvljanja dvostrukog lanca. U ovom procesu dolazi do izmjene lanca DNK ovisne o ATP-u u kojoj jedan lanac upada u sekvence uparenih homolognih molekula DNK. RAD51 je uključen u traženje homologije i faze uparivanja niti.
Iako se strukture gena BRCA1 i BRCA2 jako razlikuju, barem su neke funkcije međusobno povezane. Proteini koje proizvode oba gena neophodni su za popravak oštećene DNK (vidi sliku koraka rekombinacijske popravke). BRCA2 veže jednolančanu DNK i direktno stupa u interakciju s rekombinazom RAD51 radi stimulacije i održavanja invazija lanaca, što jer vitalni korak homologne rekombinacije. Lokalizacija RAD51 na prekid dvolančane DNK zahtijeva stvaranje kompleksa BRCA1-PALB2-BRCA2. PALB2 (partner i lokalizator BRCA2) može djelovati sinergijski s himerom BRCA2 (zvanom piccolo ili piBRCA2) za daljnje promicanje invazije niti. Ovi prekidi mogu biti uzrokovani prirodnim i medicinskim zračenjem ili drugom izloženošću okoliša, ali se također događaju kada hromosomi razmjenjuju genetički materijal tokom posebnog tipa ćelijske diobe, koja stvara spermu i jajne ćelije (mejoza). Dvolančani prekidi nastaju i tokom popravljanja unakrsnih veza DNK. Popravljajući DNK, ovi proteini imaju ulogu u održavanju stabilnosti ljudskog genoma i sprečavanju opasna preuređenja gena koji mogu dovesti do krvnih i drugih karcinoma.
Pokazalo se da BRCA2 ima ključnu ulogu u zaštiti od MRE11-ovisne nukleolitske degradacije obrnutih viljuški koje nastaju tokom zastoja replikacije DNK (uzrokovano preprekama kao što su mutacije, interkalirajući agensi itd.).
Kao i BRCA1, BRCA2 vjerovatno regulira aktivnost drugih gena i igra ključnu ulogu u razvoju embrija.
Klinički značaj Određene varijacije gena BRCA2 povećavaju rizik za rak dojke, kao dio nasljednog sindroma raka dojke-jajnika. Istraživanem su identificirane stotine mutacija u genu BRCA2, od kojih mnoge uzrokuju povećan rizik od raka. BRCA2 mutacije obično su insercije ili delecije malog broja baznih parova DNK u genu. Kao rezultat ovih mutacija, proteinski proizvod gena BRCA2 je abnormalan i ne funkcionira pravilno. Vjeruje se da neispravan protein BRCA2 nije u stanju popraviti oštećenje DNK koje se događa u cijelom genomu. Kao rezultat toga, dolazi do povećanja učestalosti mutacija zbog sklonosti greškama u sintezi translezije, u prošlosti neopravljenih oštećenja DNK, a neke od ovih mutacija mogu uzrokovati nekontroliranu podjelu ćelija u obliku tumora.
Ljudi koji imaju dvije mutirane kopije gena BRCA2 imaju jedan tip Fanconijeve anemije. Ovo stanje uzrokovano je izrazito smanjenim nivoom BRCA2 proteina u stanicama, što omogućava nakupljanje oštećene DNK. Pacijenti sa Fanconijevom anemijom skloni su pojavi nekoliko tipova leukemija (tipova raka krvnih ćelija); solidni tumori, posebno glave, vrata, kože i reproduktivnih organa i supresija koštane srži (smanjena proizvodnja krvnih ćelija koja dovodi do anemija). Žene koje su naslijedile neispravan gen BRCA1 ili BRCA2 imaju rizik od raka dojke i jajnika koji je toliko visok i djeluje tako selektivno da se mnogi nositelji mutacija odluče za profilaksnu operaciju. Bilo je mnogo nagađanja za objašnjenje tako očigledno upečatljive specifičnosti tkiva. Glavne odrednice gdje se javljaju nasljedni karcinomi povezani s BRCA1 i BRCA2 povezani su sa tkivnom specifičnošću patogena raka, uzročnika koji izaziva hroničnu upalu ili karcinogenom. Ciljano tkivo može imati receptore za patogene, postati selektivno izloženo kancerogenima i infektivnom procesu. Urođeni genomski deficit narušava normalne reakcije i pogoršava osjetljivost na bolesti na organu-meti. Ova teorija se također uklapa u podatke za nekoliko tumorskih supresora izvan BRCA1 ili BRCA2. Glavna prednost ovog modela je ta što sugerira da postoje i neke mogućnosti osim profilaksne operacije.
Osim raka dojke kod muškaraca i žena, mutacije u BRCA2 također dovode do povećanog rizika od rakajajnika, jajovoda, prostate i guštrerače. U nekim studijama, mutacije u središnjem dijelu gena bile su povezane s većim rizikom od raka jajnika i manjim rizikom od raka prostate od mutacija u drugim dijelovima gena. Nekoliko drugih tipova raka također je viđeno u određenim porodicama s BRCA2 mutacijama.
Općenito, naslijeđene mutacije gena (uključujući mutacije u BRCA2) čine samo 5-10% slučajeva raka dojke; specifični rizik od dobijanja raka dojke ili drugog karcinoma za svakoga ko ima mutaciju BRCA2 ovisi o mnogim faktorima.
Germinativne mutacije BRCA2 i efekt osnivača