KRAS (skr. od eng. Kirsten rat sarcoma virus = Kirstenov virus pacovskog sarkoma) je gen daje upute za stvaranje proteina zvanog K-Ras, koji je dio RAS/MAPK puta. Protein prenosi signale izvan ćelije do ćelijskog jedra. Ovi signali upućuju ćeliju da raste i dijeli se (razmnožava) ili sazrijeva i preuzima specijalizirane funkcije (diferencira). K-Ras protein je GTPaza, što znači da pretvara molekulu koji se naziva GTP u drugu molekulu koji se naziva GDP. Na ovaj način protein K-Ras djeluje kao prekidač koji se uključuje i isključuje pomoću molekula GTP i GDP. Za prijenos signala, mora se uključiti pričvršćivanjem (vezivanjem) za molekulu GTP -a. Protein K-Ras se isključuje (inaktivira) kada pretvara GTP u BDP. Kada je protein vezan za BDP, ne šalje signale u ćelijsko jedro.
Zove se kao eng. skraćenica KRAS jer je prvi put identificiran kao onkogen u Kirstenov pacovski virusni sarkom. Virusni onkogrn je izvedenica ćelijskog genoma. Prema tome, gen KRAS u ćelijskom genomu zove se protoonkogen.
Genski proizvod je prvi put pronađen kao p21 GTPaza. Kao i drugi članovi potporodice ras, KRAS protein je GTPaza i rani je učesnik na mnogim putevima transdukcije signala. KRAS je obično vezan za ćelijske membrane, zbog prisutnosti izoprenske grupe na svom C-kraju. Postoje dva proteinska produkta gena KRAS u ćelijama sisara koji su rezultat pojave alternativnog egzona 4 (egzona 4A i 4B): K-Ras4A i K-Ras4B; ti proteini imaju različitu strukturu u svom C-terminalnom području i koriste različite mehanizme za lokalizaciju na ćelijske membrane, uključujući plazmamembrane.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 189 aminokiselina, a molekulska težina 21.656 Da..
1020304050 MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGET CLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQI KRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQ RVEDAFYTLVREIRQYRLKKISKEEKTPGCVKIKKCIIM Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Funkcija
KRAS djeluje kao molekulski prekidač za uključivanje/isključivanje, prateći dinamiku proteina. Nakon što se alosterno aktivira, regrutira i aktivira proteine potrebne za razmnožavanje faktora rasta , kao i drugih ćelijskih signalizacijskih receptora poput c-Raf i PI 3-kinaza. KRAS smanjivanje i povećava djelovanje GLUT1 transportera glukoze, doprinoseći tako Warburgovom efektu u ćelijama raka. KRAS se veže za GTP u svom aktivnom stanju. Također ima intrinzičnu enzimsku aktivnost, koja cijepa terminalni fosfat nukleotida, pretvarajući ga u BDP. Nakon pretvaranja GTP -a u GDP, KRAS se deaktivira. Stopa konverzije je obično spora, ali se može dramatično povećati dodatnim proteinom iz klase GTPaza-aktivirajući proteini (GAP), naprimjer RasGAP. Zauzvrat, KRAS se može vezati za proteine klase guanin-nukleotidnog faktora razmjene (GEF) (kao što je SOS1), što prisiljava oslobađanje vezanog nukleotida (GDP). Nakon toga, KRAS veže GTP prisutan u citosolu i GEF se oslobađa iz ras-GTP.
Ostali članovi porodice Ras su: HRAS i NRAS. Svi ovi proteini regulirani su na isti način i izgleda da se razlikuju po mjestima djelovanja unutar ćelije.
Klinički značaj mutacija KRAS-a Ovaj proto-onkogen je Kirstenov ras onkogeni homolog iz porodice sisarskih gena ras. Zamjena jedne aminokiseline, a posebno jedna nukleotidna supstitucija, odgovorna je za aktiviranje mutacije. Transformirajući protein uključen je u različite maligne bolesti, uključujući adenokarcinom pluća, mucinozni adenom, duktusni karcinom pankreasa i rak debelog crijeva.
Utvrđeno je da je nekoliko zametnih linija KRAS-ovih mutacija povezano s Noonanovim i kardio-facio-kožnim sindromom.
Somatske mutacije KRAS-a nalaze se u velikom brzinom u leukemijama. kolorektalom karcinomu, raku gušterače raku pluća.
Testiranje KRAS-a U julu 2009, Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) ažurirala je oznake dva anti-EGFR monoklonsko antitijelo, lijekova naznačenih za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma, panitumumab (Vectibix) i cetuximab (Erbitux), kako bi uključili informacije o KRAS mutacijama.
U 2012., FDA je također očistila QIAGEN-ov teraskrin KRAS test, genetički test dizajniran za otkrivanje prisutnosti sedam mutacija u genu KRAS u ćelijsma kolorektalnog karcinoma. Ovaj test se koristi za pomoć ljekarima u identifikaciji pacijenata s metastatskim kolorektumskim karcinomom za liječenje Erbituxom. Prisutnost KRAS mutacija u tkivu raka debelog crijeva ukazuje na to da pacijent možda neće imati koristi od liječenja Erbituxom. Ako rezultat testa pokaže da KRAS mutacije nisu prisutne u ćelijama raka debelog crijeva, tada se pacijent može razmotriti za liječenje Erbituxom.
Kao cilj lijeka
Mutacije pokretača u KRAS-a temelj su patogeneze do 20% ljudskih karcinoma. Stoga je KRAS privlačna meta lijeka,ali nedostatak očiglednih mjesta vezivanja ometao je razvoj lijekova. Jedno od potencijalnih mjesta interakcije lijekova je mjesto gdje se veže GTP/GDP. Međutim, zbog izuzetno visokog afiniteta GTP/GDP za ovu lokaciju, malo je vjerojatno da bi se inhibitori slični lijekovima malih molekula mogli natjecati s vezanjem GTP/GDP. Osim na mjestima gdje se veže GTP/GDP, ne postoje očigledna mjesta vezanja visokog afiniteta za male molekule.
Interakcije
Pokazano je da KRAS komunicira sa: C-Raf, PIK3CG, RALGDS, and RASSF2. Kalmodulin
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi KRAS Reference Standards - Learn more about KRAS Reference Controls GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Cardiofaciocutaneous Syndrome GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Noonan syndrome
Kategorija:Geni na hromosomu 12 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika Kategorija:Onkogeni