T-boksni transkripcijski faktor TBX3 jest protein koji je kod ljudi kodiran genom TBX3.
T-boks 3 (TBX3) je član porodice gena T-kutije transkripcijskih faktora koji svi dijele visoko konzervirani domen vezanja za DNK poznat kao T-kutija. Porodica gena ove kutije sastoji se od 17 članova kod miševa i ljudi, koji su grupirani u pet potporodica, i to Brachyury (T), T-moždana (Tbr1), TBX1, TBX2 i TBX6. Tbx3 je član potporodice Tbx2 koja uključuje Tbx2, Tbx4 i Tbx5. Ljudski gen TBX3 nalazi se u hromosomu 12, na poziciji 12q23-24.1 i sastoji se od sedam egzon koji kodiraju protein od 723 aminokiseline (prema ENSEMBL, sklop GRCh38.p12).
Prerada transkripta
Alternativna prerada trankripta rezultira u najmanje četiri različita TBX3 izoforme s TBX3 i TBX3+2a kao dominantnim izoformama. TBX3 +2a je rezultat alternativne prerade drugog introna, što dovodi do dodavanja +2a egzona, pa prema tome ova izoforma ima dodatnih 20 aminokiselina unutar domena vezanja T-kutije DNK. Funkcije TBX3 i TBX3+2a mogu se malo razlikovati kod različitih tipova ćelija.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 743 aminokiseline, a molekulska težina 79.389 Da.
1020304050 MSLSMRDPVIPGTSMAYHPFLPHRAPDFAMSAVLGHQPPFFPALTLPPNG AAALSLPGALAKPIMDQLVGAAETGIPFSSLGPQAHLRPLKTMEPEEEVE DDPKVHLEAKELWDQFHKRGTEMVITKSGRRMFPPFKVRCSGLDKKAKYI LLMDIIAADDCRYKFHNSRWMVAGKADPEMPKRMYIHPDSPATGEQWMSK VVTFHKLKLTNNISDKHGFTLAFPSDHATWQGNYSFGTQTILNSMHKYQP RFHIVRANDILKLPYSTFRTYLFPETEFIAVTAYQNDKITQLKIDNNPFA KGFRDTGNGRREKRKQLTLQSMRVFDERHKKENGTSDESSSEQAAFNCFA QASSPAASTVGTSNLKDLCPSEGESDAEAESKEEHGPEACDAAKISTTTS EEPCRDKGSPAVKAHLFAAERPRDSGRLDKASPDSRHSPATISSSTRGLG AEERRSPVREGTAPAKVEEARALPGKEAFAPLTVQTDAAAAHLAQGPLPG LGFAPGLAGQQFFNGHPLFLHPSQFAMGGAFSSMAAAGMGPLLATVSGAS TGVSGLDSTAMASAAAAQGLSGASAATLPFHLQQHVLASQGLAMSPFGSL FPYPYTYMAAAAAASSAAASSSVHRHPFLNLNTMRPRLRYSPYSIPVPVP DGSSLLTTALPSMAAAAGPLDGKVAALAASPASVAVDSGSELNSRSSTLS SSSMSLSPKLCAEKEAATSELQSIQRLVSGLEAKPDRSRSASP Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Struktura i funkcija TBX3 ima domene koji su važni za njegovu funkciju transkripcijskog faktora, a koje uključuju domen koja se veže za DNK (DBD), zvami i T-box, signal nuklearne lokalizacije, dva domena represije (R2 i R1) i aktivacijsko područje (A). T-okvir prepoznaje palindromsku DNK-sekvencu (T (G/C) ACACCT AGGTGTGAAATT) poznatu kao T-element, ili pola mjesta unutar ove sekvence koja se naziva pola T-elemenata, iako može prepoznati i varijacije unutar konsenzusnih sekvenci T-elemenata. Iako postoji 29 predviđenih mjesta fosforilacija u proteinu TBX3, samo su SP190, SP692 i S720 u potpunosti okarakterizirani. Uključene kinaze su ciklin A-CDK2 na SP190 ili SP354, p38 mitogen-aktivirani protein (MAP) kinaza na SP692 u embrionskim ćelijama bubrega i AKT3 na S720 kod melanoma. Ove izmjene djeluju na konteksto zavisan način i promiču stabilnost proteina TBX3, jedarnu lokalizaciju i transkripcijsku aktivnost.
TBX3 može aktivirati i/ili potisnuti svoje ciljne gene vezivanjem T-elementa ili polovine T-elemenata. Zaista, Tbx3 veže visoko konzervirane T-elemente za aktiviranje promotora Eomes, T, Sox17 i Gata6, koji su bitni faktori za diferencijaciju mezoderma i vanembrionskog endoderma. Nadalje, u kontekstu raka, TBX3 direktno potiskuje regulatore ćelijskog ciklusa p19ARF/p14ARF, p21WAF1 i TBX2 kao i E-kadherin, koji kodira ćelijsku adhezijsku molekulu, za podstcanje proliferacije i migracije. TBX3 izravno potiskuje područje promotora PTEN kojem nedostaju navodni T-elementi, ali koji čini važnu regulatornu jedinicu za PTEN-ove transkripcijske aktivatore, čime se povećava mogućnost da TBX3 može također potisnuti neke svoje ciljne gene ometajući transkripcijske aktivatore.
Funkcija TBX3 ili kao transkripcijskog represora ili transkripcijskog aktivatora, djelimično je modulirana proteinskim kofaktorima. Naprimjer, može stupiti u interakciju s drugim faktorima transkripcije, poput Nkx2-5, Msx 1/2 i Sox4 to assist it binding to its target genes to regulate heart development i može stupiti u interakciju s histon-deacetilazima (HDACs) 1, 2, 3 i 5, kako bi potisnuo p14ARF u karcinomu dojke i s HDAC5, kako bi supresirao E-kadherin za podsticanje metastaza u hepatoćelijskom karcinomu. Na kraju, TBX3 može također surađivati s drugim faktorima kako bi inhibirao proces prerade iRNK direktnim vezanjem RNK koje sadrže jezgro motiva T-elementa. Zaista, TBX3 stupa u interakciju s koaktivatorom AP1 i receptorom estrogena (CAPERα), kako bi potisnuo dugolančanu nekodirajuću RNK, urotelijski karcinom povezan 1 (UCA1), koji dovodi do zaobilaženja starenja, stabilizacijom p16INK4a iRNK.
Klinički značaj
TBX3 je uključen u ljudske bolesti, uključujući sindrom ulnusne dojke, gojaznost, reumatoidni artritis i kancer.
Kod ljudi, heterozigotne mutacije TBX3 dovode do autosomno dominantnog razvojnog poremećaja, sindroma ulnusne dojke (UMS), koji se odlikuje nizom kliničkih značajki,uključujući hipoplaziju mliječnih i apokrinih žlijezda, defekte gornjih udova, malformacije areola, zubne strukture, srca i genitalija. Prijavljeno je nekoliko UMS-a koji uzrokuju mutacije u TBX3 genu, uključujući pet nonsens mutacija, osam pomaka okvira (zbog delecija, duplikacija i insercija), tri misens mutacije i dvije mutacije na mjestu prerade. Misens mutacije unutar T-domen ili gubitak RD1 rezultiraju aberantnim transkriptima i krnjim proteinima TBX3. Ove mutacije dovode do smanjenja vezivanja DNK, kontrole transkripcije i regulacije prerade TBX3 i gubitka funkcije, a povezane su s najtežim fenotipom UMS-a.
Tbx3 je eksprimiran u heterogenim populacijama neurona jezgara hipotalamusnog luka, koja kontroliraju energetsku homeostazu, regulirajući apetit i potrošnju energije, a pokazalo se da ablacija funkcije TBX3 u tim neuronima uzrokuje pretilost na modelima miša. Važno je napomenuti da se pokazalo da je Tbx3 ključni faktor u pokretanju funkcionalne heterogenosti hipotalamusnih neurona, a ta je funkcija konzervirana kod miševa, drozofila i ljudi, za osjetljivost na reumatoidni artritis (RA), a nedavno je istraživanje identificiralo Tbx3 kao gen kandidat za RA u mišjim modelima izazvanim kolagenom artritisom (CIA). Ozbiljnost RA direktno je povezana sa serumskim nivoima TBX3 u modelima CIA miša. Nadalje, pokazalo se da Tbx3 potiskuje proliferaciju B-limfocita i aktivira humoralni imunski odgovor, koji je povezan s hroničnom upalom sinovijalnih žlijezda, što dovodi do RA. Tbx3 bi stoga mogao biti važan faktor u regulaciji imunskog sistema i mogao bi se koristiti kao biomarker za dijagnozu ozbiljnosti RA.
TBX3 je prekomjerno izražen u širokom rasponu karcinoma (karcinom dojke, gušterače, melanom, rak jetre, pluća, želuca, jajnika, mjehura i glave i vrata) i sarkoma (hondrosarkom, fibrosarkom, liposarkom, rabdomiosarkom i sinovijalni sarkom) te doprinosi nekoliko obilježja raka. Zaista, TBX3 može zaobići ćelijsko starenje, apoptozu i anoikis, kao i podsticati nekontroliranu proliferaciju ćelija, stvaranje tumora, angiogenezu i metastaze. Nadalje, TBX3 doprinosi širenju matičnih ćelija raka (CSC) i ključni je faktor u regulaciji gena povezanih pluripotencijom u tim ćelijama. CSC doprinosi recidivu tumora i gubitak otpornosti , pa ovo može biti još jedan mehanizam pomoću TBX3 doprinosi stvaranju raka i agresivnosti tumora. Mehanizmi pomoću kojih TBX3 doprinosi onkogenim procesima djelimično uključuju njegovu sposobnost da inhibira puteve supresije tumora p14ARF/p53/p21WAF1/CIP1, p16INK4a/pRb, p57KIP2, PTEN, E-cadherin and activating the angiogenesis-associated genes FGF2 and VEGF-A i EMT gena SNAI.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Transkripcijski faktori Kategorija:Geni na hromosomu 12 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika