Mitohondrijska acetil-CoA acetiltransferaza, znana i kao acetoacetil-CoA tiolaza, je enzim koji je kod ljudi kodiran genom ACAT1 (eng skr. od Acetyl-Coenzyme A acetyltransferase 1).
Acetil-koenzim A acetiltransferaza 1 je acetil-CoA C-acetiltransferazni enzim.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 427 aminokiselina, a molekulska težina 45.200 Da.
1020304050 MAVLAALLRSGARSRSPLLRRLVQEIRYVERSYVSKPTLKEVVIVSATRT PIGSFLGSLSLLPATKLGSIAIQGAIEKAGIPKEEVKEAYMGNVLQGGEG QAPTRQAVLGAGLPISTPCTTINKVCASGMKAIMMASQSLMCGHQDVMVA GGMESMSNVPYVMNRGSTPYGGVKLEDLIVKDGLTDVYNKIHMGSCAENT AKKLNIARNEQDAYAINSYTRSKAAWEAGKFGNEVIPVTVTVKGQPDVVV KEDEEYKRVDFSKVPKLKTVFQKENGTVTAANASTLNDGAAALVLMTADA AKRLNVTPLARIVAFADAAVEPIDFPIAPVYAASMVLKDVGLKKEDIAMW EVNEAFSLVVLANIKMLEIDPQKVNINGGAVSLGHPIGMSGARIVGHLTH ALKQGEYGLASICNGGGGASAMLIQKL
Struktura
Gen obuhvata oko 27 kb i sadrži dvanaest egzona prekinutih s jedanaest introna. Regiji koja se nalazi uz 5’ kraj gena nedostaje TATA okvir, ali sadrži mnogo parova G–C i također ima dvije CAAT kutije. Gen takođe može imati mjesto vezanja za faktor transkripcije Sp1 i ima sekvence koje podsećaju na mjesta vezivanja nekoliko drugih faktora transkripcije. Osim toga, postoji fragment DNK od po 101 bp, neposredno uzvodno od mjesta kapice koja ima aktivnost promotora.
Ljudski gen ACAT1 proizvodi himernu iRNK putem trans-spajanja, procesa u kojem se odvojeni transkripti iz hromosoma 1 i 7 spajaju zajedno. Himerni iRNK transkript koristi dva odjeljka za pokretanje translacije: AUG (1397-1399) i GGC (1274-1276). Pokretanje prvog kodona (AUG) rezultira translacijom 50-kDa ACAT1, a iniciranje drugog (GGC) proizvodi još jednu enzimsku aktivnu 56-kDa izoformu; izoforma 56kDa prirodno je prisutna u ljudskim ćelijama, uključujući makrofage izvedene iz ljudskih monocita.
Rezultirajući transkript kodira ACAT1, koji je protein od 45,1 kDa sastavljen od 427 aminokiselina. To je također homotetramerni protein koji ima devet transmembranskih domena (TMD). Jedan aktivni ostatak je histidin na 460. poziciji, koji je na 7. TMD. ACAT1 ima sedam slobodnih ostataka cisteina, ali oni ne utiču na katalitsku aktivnost. Postoje dva funkcionalna dijela ovog proteina, TMD7 i TMD8; jedna strana je uključena u vezivanje supstrata i katalizu, dok je druga uključena u interakcije podjedinica i vezivanje.
Funkcija
Ovaj gen kodira mitohondrijski lokaliziran enzim koji katalizira reverzibilno stvaranje acetoacetil-CoA iz dvije molekule acetil-CoA. Enzim ACAT1 ima nekoliko jedinstvenih svojstava. Prvo se aktivira vezivanjem kalijeve ione u blizini mjesta vezivanja CoA i katalitskog mjesta. Ovo vezivanje uzrokuje strukturnu promjenu u petlji aktivnog mjesta. Osim toga, ovaj enzim može koristiti 2-metil razgranati acetoacetil-CoA kao supstrat, što ga čini jedinstvenim među tiolazama. ACAT1 is regulated at both transcriptional and translational levels. ACAT1 enzyme activity is enhanced ACAT1’s expression is promoted transcriptionally by leptin, angiotensin II, and insulin in human monocytes/macrophages. Insulin-mediated regulation also involves ERK, p38MAPK, and JNK signaling pathways.
Klinički značaj
Nedostatak ketotiolaze Mutacije gena ACAT1 povezane su s nedostatkom u kodiranom proteinu, mitohondrijskoj acetoacetil-CoA tiolazi; ovo je takođe poznato kao nedostatak ketotiolaze. Mnoge su mutacije identificirane u određenim populacijama, a provedena su opsežna istraživanja kako bi se utvrdila alelna i genotipska učestalost defektnog gena. Budući da je mitohondrijska acetoacetil-CoA tiolaza uključena u beta-oksidaciju, nedostatak ovog enzima obilježen je povećanom količinom spojeva holesterola. Osim toga, zahvaćen je i put aminokiseline izoleucina, tako da je zaustavljen pravilan metabolizam. Ovaj nedostatak spada u općenitiju klasu poremećaja poznatih kao organske kiseline, u kojoj disfunkcija određenog koraka katabolizma aminokiselina dovodi do izlučivanja neaminokiselina u urinu. Ovaj nedostatak posebno se eksprimira kao ketoza, acidoza, kao i hipoglikemija, ali postoje i druge kliničke manifestacije. Karakteristike poremećaja organske acidemije su povraćanje, loše hranjenje, neurvni simptomi, poput napada i abnormalnog tonusa te letargija koja napreduje u komu, što su sve manifestacije toksične encefalopatije. Klinički ishod dojenčadi s ovim poremećajima uveliko je određen vremenom postavljanja dijagnoze, a potencijalni ishod uveliko se poboljšava ako se bolest dijagnosticira u prvih deset dana života. Nedostatak ketotiolaza dijagnosticira se GC-MS-om i kvantitativnom analizom aminokiselina u urinu; dijagnostički markeri su 2-metil-3-hidroksi-maslačna kiselina, 2-metilacetoacetatna kiselina i tiglilglicin. Bolest se upravlja pokušavanjem obnavljanja biohemijske i fiziološke homeostaze; uobičajene terapije uključuju ograničavanje prehrane, kako bi se izbjegle prekursorske aminokiseline i upotreba spojeva za uklanjanje toksičnih metabolita ili povećanje aktivnosti enzima. Ova bolest se nasljeđuje na autosomno recesivan način, što znači da nositelji gena ne pokazuju simptome bolesti.
Kancer Osim toga, ekspresija ACAT1 povezana je s manifestacijama raka prostate, jer je ACAT1 značajnije eksprimiran u agresivnim uzorcima tkiva raka prostate u usporedbi s njegovom ekspresijom u benignim ćelijama.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 11 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika