Protein Wilmsovog tumora je protein koji je kod ljudi kodiran gen WT1 sa kratkog (p) kraka hromosoma 11.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 449 aminokiselina, a molekulska težina 49.188 Da.
1020304050 MGSDVRDLNALLPAVPSLGGGGGCALPVSGAAQWAPVLDFAPPGASAYGS LGGPAPPPAPPPPPPPPPHSFIKQEPSWGGAEPHEEQCLSAFTVHFSGQF TGTAGACRYGPFGPPPPSQASSGQARMFPNAPYLPSCLESQPAIRNQGYS TVTFDGTPSYGHTPSHHAAQFPNHSFKHEDPMGQQGSLGEQQYSVPPPVY GCHTPTDSCTGSQALLLRTPYSSDNLYQMTSQLECMTWNQMNLGATLKGV AAGSSSSVKWTEGQSNHSTGYESDNHTTPILCGAQYRIHTHGVFRGIQDV RRVPGVAPTLVRSASETSEKRPFMCAYPGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTGE KPYQCDFKDCERRFSRSDQLKRHQRRHTGVKPFQCKTCQRKFSRSDHLKT HTRTHTGKTSEKPFSCRWPSCQKKFARSDELVRHHNMHQRNMTKLQLAL
Struktura
Proizvod gene WT1 pokazuje sličnost sa cinkovim prstima sisara rastom reguliranih proteina 1 za odgovor na rani rast (EGR1) i (EGR2) proteina.
Funkcija
Ovaj gen kodira faktor transkripcije koji sadrži četiri motiva cinkovog prsta na C-kraju i prolin / glutamin-bogati domen koji veže DNK na N-terminalu. Ima bitnu ulogu u normalnom razvoju urogenitalnog sistema, a mutiran je u podskupini pacijenata sa Wilmsovim timorom, imenjakom gena. Više varijanti transkripta, koje su rezultat alternativne prerade na dva kodirajuća egzona, dobro su okarakterizirane. Postoje i dokazi o korištenju ne-AUG (CUG) mjesta inicijacije translacije uzvodno i unutar okvira s prvim AUG-om, što dovodi do dodatnih izoformi.
Editiranje RNK
Postoje neki dokazi za editiranje RNK iRNK ljudskogWT1. Kao i kod alternativne prerade ediriranje RNK gena povećava broj izoformi ovog proteina.
Editiranje je specifično za tkivo i razvojno je regulirano. Pokazalo se da je kod pacova ograničeno u sjemenicima i bubrezima. Utvrđeno je da se editiranje ovog genskog proizvoda kod miševa i pacova događa kao i kod ljudi.
Tip editiranja
Mjesto editiranja nalazi se na nukleotidnoj poziciji 839 koja se nalazi u genakom egzonu 6. To uzrokuje promjenu kodona iz prolinskog (CCC) u leucinski kodon (CUC)
Tipovi editirnja su promjene baza uridin u citidin (U u C). Smatra se da je reakcija editiranja amidijacija uridina koja ga pretvara u citidin. Relevantnost ovog uređivanja nije poznata, kao što je enzim odgovoran za ovo editiranje. Područje u kojem se događa kao i na drugim editirajućim mjestima, npr. edititanje ApoB iRNK, je konzervirano. Miševi, pacovi i ljudi imaju konzervirane sekvence koje se nalaze uz bok mjesta editiranja, koje se sastoji od 10 nukleotida prije editiranja i četiri nakon mjesta.
Efekti editiranja Editiranje RNK rezultira translacijom alternativne aminokiseline. Promjene u aminokiselini događaju se u regiji identificiranoj kao domen uključen u funkciju aktivacije transkripcije.
Pokazalo se da editiranje smanjuje represivnu regulaciju transkripcije gena za podsticanje rasta in vitro u usporedbi s needitiranim proteinom. Iako fiziološka uloga editiranja tek treba da se utvrdi, iznijete su sugestije da editiranje može imati ulogu u patogenezi Wilmsovog tumora.
Klinički značaj Mutacije Wilmsovog gena sopresije tumora 1 (WT1) povezane su s embrionskim malignitetom bubrega, pogađajući oko 1-9 na 100.000 dojenčadi. Javlja se u sporadičnim i nasljednim oblicima. Inaktiviranje uzroka WT1 Wilmsovog tumora i Denys-Drashov sindrom (DDS), što dovodi do nefropatije i genitalnih abnormalnosti. Utvrđeno je da protein WT1 veže čitav niz ćelijskih faktora, npr. p53, poznati supresor tumora. Unatoč imenu, WT1 mutacija nalazi se u samo oko 5-10% slučajeva Wilmsovog tumor. Neki drugi geni povezani s ovom bolešću su BRCA2 and GPC3
U akutnoj mijeloidnoj leukemiji, WT1 je mutiran na međusobno isključujući način sa TET2, IDH1 i IDH2. WT1 može regrutirati TET2 u svoje ciljne gene i aktivira gene ciljane na WT1, pretvaranjem 5mC u 5hmC ostatke kod promotorskih gena, što predstavlja važnu karakteristiku novog regulatornog puta WIT-a povezanog s razvojem BPPN-a.
Nakon tretmana citotoksičnim lijekovima, serin-proteaza HtrA2 veže se za WT1 i cijepa WT1 na više mjesta.
Koristeći imunohistohemijski tretman, protein WT1 može se dokazati u jedru ćelija 75% mezotelioma i u 93% seroznih karcinoma jajnika, kao i u dobroćudnom mezotelu i jajovodnom epitelu. To omogućava razlikovanje ovih tumora od drugih, sličnih, vrsta raka, poput adenokarcinoma. Antitijela na protein WT1, međutim, također često međusobno reagiraju s citoplazmatskim proteinima u različitim dobroćudnim i zloćudnim ćelijama, tako da se samo jedarno bojenje može smatrati dijagnostičkim.
Mutacija u WT1 uzrokuje predispoziciju za hernije.
Praćenje bolesti Gen WT1 je prekomjerno eksprimiran u slučaju krvnih malignosti. Ova se činjenica široko koristi za praćenje bolesti – procjene uspješnosti liječenja, kao i relaps ili remisiju nakon liječenja. Poželjno je da se kvantitativna lančana reakcija polimeraze (qPCR) koristi za utvrđivanje nivoa ekspresije WT1. Porast ekspresije WT1 značajno je povezan s progresijom bolesti i relapsima proliferativnog poremećaja. WT1 kao marker koristi se kao "zlatni standard" za praćenje akutne mijeloidne leukemije, ali i drugih krvnih zloćudnih bolesti, kao što je hronična mijeloidna leukemija ili mijeloproliferativni sindrom koji se može manifestirati sa prekomjernim WT1, a u posebnim slučajevima nadziranje WT1 može se koristiti čak i kod pacijenata kojima je dijagnosticiran Taj tip kancera.
Interakcije
Pokazano je da WT1 ima interakcije sa TET2, U2AF2, PAWR, UBE2I i WTAP. U kombinaciji sa drugopomenutim, WT1 aktivira steroidogeni faktor 1
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Aniridia OMIM entries on Aniridia GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Wilms Tumor Overview
Kategorija:Geni na hromosomu 11 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika