Porfobilinogen-deaminaza (hidroksimetilbilan-sintaza ili uroporfirinogen I-sintaza) je enzim (EC 2.5.1.61) koji je kod ljudi kodiran genom HMBS. Porfobilinogen-deaminaza uključena je u treći korak biosintetskog puta hema. Katalizira kondenzaciju četiri molekule porfobilinogena od glave do repa u linearni hidroksimetilbilan dok oslobađa četiri molekule amonijaka: 4 porfobilinogen + H2O hidroksimetilbilan+ 4 NH3
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 361 aminokiselina, a molekulska težina 39.330 Da.
1020304050 MSGNGNAAATAEENSPKMRVIRVGTRKSQLARIQTDSVVATLKASYPGLQ FEIIAMSTTGDKILDTALSKIGEKSLFTKELEHALEKNEVDLVVHSLKDL PTVLPPGFTIGAICKRENPHDAVVFHPKFVGKTLETLPEKSVVGTSSLRR AAQLQRKFPHLEFRSIRGNLNTRLRKLDEQQEFSAIILATAGLQRMGWHN RVGQILHPEECMYAVGQGALGVEVRAKDQDILDLVGVLHDPETLLRCIAE RAFLRHLEGGCSVPVAVHTAMKDGQLYLTGGVWSLDGSDSIQETMQATIH VPAQHEDGPEDDPQLVGITARNIPRGPQLAAQNLGISLANLLLSKGAKNI LDVARQLNDAH
Struktura i funkcija Funkcionalno, porfobilinogen-deaminaza katalizira gubitak amonijaka iz monofom-porfobilinogena (deaminacija) i njegovu kasniju polimerizaciju u linearni tetrapirol, koji se oslobađa kao hidroksimetilbilan: center|550px|Sveukupna reakcija PB-deaminaze
Struktura porfobilinogen-deaminaze od 40-42 kDa, koja je visoko konzervirana među organizmima, sastoji se od tri domena. Domeni 1 i 2 su strukturno vrlo slični: kod ljudi, svaki se sastoji od po pet beta-listova i tri alfa-heliksa. Domen 3 je pozicioniran između druga dva i ima spljoštenu geometriju beta-lista. Dipirol, kofaktor ovog enzima koji se sastoji od dvije kondenzirane molekule porfobilinogena, kovalentno je vezan za domen 3 i proteže se u aktivno mjesto, rascjep između domena 1 i 2. Pokazalo se da nekoliko pozitivno nabijenih ostataka arginina, pozicioniranih prema aktivnom mjestu iz domena 1 i 2, stabiliziraju karboksilatne funkcije na dolaznom porfobilinogenu, kao i rastući lanac pirola. Ove strukturne karakteristike vjerovatno pogoduju stvaranju konačnog proizvoda hidroksimetilbilana. Porfobilinogen-deaminaza obično postoji u dimernim jedinicama u ćelijskoj citoplazmi.
Reakcijski mehanizam center|550px|Puni mehanizam PBG-deaminaze center|framed|Sinteza hema—reakcija se javlja u citoplazmi i nekim mitohondrijama (žuto) Vjeruje se da prvi korak uključuje eliminaciju E1 amonijaka iz porfobilinogena, stvarajući međuprodukt karbokacije (1). Ovaj intermedijer zatim napada dipirolski kofaktor porfobilinogen-deaminaze, koji nakon gubitka protona daje trimer kovalentno vezan za enzim (2). Ovaj međuprodukt je tada otvoren za daljnju reakciju s porfobilinogenom (1 i 2 ponovljena još tri puta). Kada se formira heksamer, hidroliza omogućava oslobađanje hidroksimetilbilana, kao i regeneraciju kofaktora (3).
Patologija
Najpoznatiji zdravstveni problem koji uključuje porfobilinogen-deaminazu je akutna intermitentna porfirija, autosomno dominantni genetički poremećaj, u kojem se nedovoljno stvara hidroksimetilbilan, što dovodi do nakupljanja porfobilinogena u citoplazmi. To je uzrokovano mutacijom gena koja u 90% slučajeva uzrokuje smanjene količine enzima. Međutim, opisane su mutacije u kojima su manje aktivni enzimi i/ili različite izoforme.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Hydroxymethylbilane Synthase Deficiency
Kategorija:EC 2.5.1 Kategorija:Geni na hromosomu 11 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika