Alfa-aminoadipska polualdehid sintaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom AASS, uključen je u njen glavni put razgradnje lizina. Sličan je zasebnim enzimima koje kodiraju geni LYS1 i LYS9 u kvascima, a povezan je, iako nije slične strukture, s bifunkcionalnim enzimom koji se nalazi u biljkama. Kod ljudi, mutacije u genu AASS i odgovarajućem enzimu alfa-aminoadipska semialdehid-sintaza povezane su s porodičnom hiperlizinemijom. Ovo stanje nasljeđuje se po autosomnom recesivnom obrascu i ne smatra se posebno negativnim stanjem, pa ga čini rijetkom bolešću. Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 926 aminokiselina, а molekulska težina 102.132 Da.
1020304050 MLQVHRTGLGRLGVSLSKGLHHKAVLAVRREDVNAWERRAPLAPKHIKGI TNLGYKVLIQPSNRRAIHDKDYVKAGGILQEDISEACLILGVKRPPEEKL MSRKTYAFFSHTIKAQEANMGLLDEILKQEIRLIDYEKMVDHRGVRVVAF GQWAGVAGMINILHGMGLRLLALGHHTPFMHIGMAHNYRNSSQAVQAVRD AGYEISLGLMPKSIGPLTFVFTGTGNVSKGAQAIFNELPCEYVEPHELKE VSQTGDLRKVYGTVLSRHHHLVRKTDAVYDPAEYDKHPERYISRFNTDIA PYTTCLINGIYWEQNTPRLLTRQDAQSLLAPGKFSPAGVEGCPALPHKLV AICDISADTGGSIEFMTECTTIEHPFCMYDADQHIIHDSVEGSGILMCSI DNLPAQLPIEATECFGDMLYPYVEEMILSDATQPLESQNFSPVVRDAVIT SNGTLPDKYKYIQTLRESRERAQSLSMGTRRKVLVLGSGYISEPVLEYLS RDGNIEITVGSDMKNQIEQLGKKYNINPVSMDICKQEEKLGFLVAKQDLV ISLLPYVLHPLVAKACITNKVNMVTASYITPALKELEKSVEDAGITIIGE LGLDPGLDHMLAMETIDKAKEVGATIESYISYCGGLPAPEHSNNPLRYKF SWSPVGVLMNVMQSATYLLDGKVVNVAGGISFLDAVTSMDFFPGLNLEGY PNRDSTKYAEIYGISSAHTLLRGTLRYKGYMKALNGFVKLGLINREALPA FRPEANPLTWKQLLCDLVGISPSSEHDVLKEAVLKKLGGDNTQLEAAEWL GLLGDEQVPQAESILDALSKHLVMKLSYGPEEKDMIVMRDSFGIRHPSGH LEHKTIDLVAYGDINGFSAMAKTVGLPTAMAAKMLLDGEIGAKGLMGPFS KEIYGPILERIKAEGIIYTTQSTIKP
Struktura Izvorni ljudski enzim je bifunkcionalan, slično kao i LKR/SHD, koji se nalazi u biljkama, pa se stoga smatra da je slične strukture. Bifunkcionalnost ovog enzima dolazi iz činjenice da sadrži dva različita aktivna mjesta, po jedno na C– i N-terminalu. C-terminalni dio alfa-aminoadipske polualdehid-sintaze sadrži aktivnost SHD-a, a dio s N-krajem sadrži LKR. Do danas, struktura alfa-aminoadipske semialdehid-sintaze nije utvrđena. Enzim nema vezujuću regiju u biljkama između C– i N-kraja, pa teorije sugeriraju da stvarna struktura sadrži područje aktivnosti LKR-a, vezano za područje aktivnosti SHD-a, poput onog u Magnaporthe grisea. thumb|Kristalna struktura saharopin-reduktaza iz Magnaporthe grisea
Funkcija thumb|280px| Putevi razgradnje L-lizina u sistemima sisara Alfa-aminoadipna semialdehid-sintaza katalizira prva dva koraka u razgradnji L-lizina sisara putem saharopin unutar mitohondrija, za koji se smatra da je glavni metabolički put razgradnje lizina u višim eukariotima. Specifični potput na koji se fokusira ovaj enzim je sinteza glutaril-CoA iz L-lizina. Glutaril-CoA može djelovati kao posrednik u proširenijem putu konverzije/razgradnje od L-lizina do acetil-CoA.
Dvije uočljive komponente razgradnje L-lizina putem saharopinskog puta su intermedijarno korištena reakcija/proizvod glutamat i eventualni acetil-CoA. Glutamat je važan spoj u tijelu koji djeluje kao neurotransmiter vezan za učenje i Huntingtonovu bolest. Acetil-CoA ima još veći stupnj važnosti, djelujući kao jedna od integralnih komponenti ciklusa limunske kiseline/Krebsobog ciklusa, s primarnom funkcijom isporuke acetilne skupine koja će se oksidirati za proizvodnju energije. Dakle, funkcija alfa-aminoadipske semialdehid-sintaze vezana je za nivoe dva integralna spojaa u tijelu.
Mehanizam thumb|Koraci razgradnje lizina katalizirani alfa-aminoadipnom semialdehid-dehidrogenazom Prvo, N-terminalni dio ovog enzima, koji sadrži lizin-ketoglutarat reduktaznu (LOR/LKR) aktivnost (EC: 1,5 .1.8) kondenzira lizin i 2-oksoglutarat u molekulu zvanu saharopin (reakcija 1 na slici desno). Zatim, C-terminalni dio ovog enzima, koji sadrži aktivnost saharopin dehidrogenaza (SHD) (EC: 1.5.1.9), katalizira oksidaciju saharopina u proizvodnju alfa-aminoadipnskog polualdehida i glutamata (reakcija 2 na slici desno). Napomena: Ove reakcije su obrnute od odgovarajućih koraka u putevima biosinteze lizina u kvascima i gljivama.
Ove se reakcije mogu vizualizirati i u obliku jednadžbe: N(6)-(L-1,3-dikarboksipropil)-L-lizin + NADP+ + H2O = L-lizin + 2-oksoglutarat + NADPH. slijedeći
N(6)-(L-1,3-dikarboksipropil)-L-lizin + NAD+ + H2O = L-glutamat + (S)-2-amino-6-oksoheksanoat + NADH.
Relevantne bolesti Alfa-aminoadipsku polualdehid-sintazu kodira gen AASS, a mutacije u tom genu dovode do hiperlizinemije. Ovo karakterizira oslabljena razgradnja lizina, što rezultira povišenom razinom lizina u krvi i urinu. Čini se da ove povećane razine lizina nemaju negativne učinke na tijelo. Drugi nazivi za ovo stanje uključuju: bolest nedostatka alfa-aminoadipskog polualdehida porodična hiperlizinemija bolest nedostatka lizinske alfa-ketoglutarat reduktaze bolest nedostatka saharopin-dehidrogenaze saharopinurija Hiperlizinemiju karakteriziraju povišene razine lizina u plazmi koje prelaze 600 μmol/L i mogu doseći do 2000 μmol/L. Ove povećane razine lizina nemaju negativne učinke na tijelo. Glavni razlog za to je što se može dogoditi nekoliko alternativnih biohemijskih reakcija. Prvo, lizin se može koristiti umjesto ornitina u ciklusu ureje, što rezultira proizvodnjom homoarginina. Osim toga, iako većina sisara ima put saharopina za većinu razgradnje lizina (put 1), mozak ima alternativni put (put 2) koji prolazi kroz međuproizvod L-pipekolne kiseline – oboje se može vidjeti na slici. Važno je napomenuti da se put 1 odvija u mitohondrijama, a put 2 u peroksisomu. Gledajući druge ključne enzime unutar puta razgradnje L-lizina, ALDH7A1 je deficijentan kod djece sa napadima ovisnim o piridoksinu. GCDH nedostaje u tipu glutarne acidurije 1. Intermedijer 2-oksoadipat se metabolizira 2-oksoadipat dehidrogenazom, nalik kompleksu enzima 2-oksoglutarat dehidrogenaze limunske kiseline/Krebsovog ciklusa.
Do sada su opisana dva tipa porodične hiperlizinemije: tip I povezan je sa kombinovanim nedostatkom dvije enzimske aktivnosti, LOR i SDH, dok je u porodičnoj hiperlizinemiji tipa II oslabljena samo aktivnost saharopin-dehidrogenaze. Hiperlizinemija tipa II naziva se i saharopinurija.
Dodatni uvjet za koji se pokazalo da je povezan s hiperlizinemijom je nedostatak dienoil-CoA reduktaze, iako je to relativno nedavno otkriće i nema mnogo publikacija koje to potvrđuju.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 7 Kategorija:Enzimi Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika