Protein 2 sa F-kutijskim/LRR-ponavljanjem jest protein koji je kod ljudi kodiran genom FBXL2 sa hromosoma 3.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 423 aminokiseline, а molekulska težina 47.062 Da.
1020304050 MVFSNNDEGLINKKLPKELLLRIFSFLDIVTLCRCAQISKAWNILALDGS NWQRIDLFNFQTDVEGRVVENISKRCGGFLRKLSLRGCIGVGDSSLKTFA QNCRNIEHLNLNGCTKITDSTCYSLSRFCSKLKHLDLTSCVSITNSSLKG ISEGCRNLEYLNLSWCDQITKDGIEALVRGCRGLKALLLRGCTQLEDEAL KHIQNYCHELVSLNLQSCSRITDEGVVQICRGCHRLQALCLSGCSNLTDA SLTALGLNCPRLQILEAARCSHLTDAGFTLLARNCHELEKMDLEECILIT DSTLIQLSIHCPKLQALSLSHCELITDDGILHLSNSTCGHERLRVLELDN CLLITDVALEHLENCRGLERLELYDCQQVTRAGIKRMRAQLPHVKVHAYF APVTPPTAVAGSGQRLCRCCVIL
Funkcija Ovaj gen kodira člana porodice proteina F-kutije koju karakteriše motiv od približno 40 F-kutijskih aminokiselina,. Proteini F-kutije čine jednu od četiri podjedinice kompleksa ubikvitin-proteinskih ligaza zvanih SCF (SKP1-kulin-F-kutija), koje funkcioniraju u ubikvitinaciji ovisnoj o fosforilacijama. F-kutijski proteini su podijeljeni u tri klase: Fbws koji sadrže WD-40 domene, Fbls koji sadrže ponavljanja bogata leucinom i Fbxs koji sadrže ili različite module interakcija protein-protein ili nemaju prepoznatljive motive. Protein kodiran ovim genom pripada klasi Fbls i, pored F-kutije, sadrži 12 tandemskih ponavljanja bogatih leucinom.
FBXL2 je visoko konzervirani protein F-kutije koji direktno veže supstrate i na taj način određuje specifičnost kompleksa SCF ubikvitin-ligaza. FBXL2 sadrži tipski CaaX motiv koji je posttranslacijsko modificiran geranil-geranilacijom za ciljanje na ćelijske membrane. Važnost aktivnosti ubikvitin-ligaze FBXL2 prvobitno je prikazana u nepristrasnom pregledu za ćelijske faktore domaćina neophodne za replikaciju virusa hepatitisa C. Geranil-geranilacija FBXL2 je također neophodna za njegovu funkciju za preživljavanje u posredovanju poli-ubikvitilacije i proteasomske degradacije IP3R3 (kalcijev kanal na endoplazmatskom retikulumu) i p85β (regulatorna podjedinica PI3-kinaze).
PI3K su heterodimerne lipidne kinaze sastavljene od p110 katalitske i p85 regulatorne podjedinice. FBXL2 stupa u interakciju sa skupom p85β koji nema p110 podjedinica kako bi promovirao degradaciju p85β, ali ne i p85α. Degradacija p85β preko FBXL2 održava ravnotežu između p85β0 monomera i p11–p85 heterodimera za efikasnu aktivaciju PI3K kao odgovor na mitogene.
Kao odgovor na proizvodnju IP3 (inozitol 1,4,5-trisfosfata), fluks kalcija (Ca2+) između endoplazmatskog retikuluma i mitohondrija obavljaju IP3 receptori (IP3Rs). Ovaj događaj je kritičan za ćelijsku bioenergetiku. Trajanje i obim oslobađanja Ca2+ iz IP3R određuju da li će ćelija preživjeti ili uginuti: bazni nivoi oslobađanja i unosa Ca2+ u mitohondrije neophodni su za oksidativnu fosforilaciju i proizvodnju ATP-a. Međutim, prekomjeran i/ili uporan protok Ca2+ dovodi do preopterećenja mitohondrija Ca2+-om i apoptoza. FBXL2 cilja IP3R3 radi razgradnje kako bi se izbjegao prekomjeran i produžen protok Ca2+ i da bi se ublažila apoptoza, kao odgovor na stres. Ovaj proces zahtijeva prisustvo FBXL2 na membranama, putem geranilgeranilacije i osjetljiv je na GGTi-2418 (CaaX peptidomimetiski inhibitor geranilgeranilacije koji je dosegao klinička ispitivanja). Razgradnju IP3R3 antagonizira tumor-supresor PTEN, koji se takmiči sa FBXL2 za vezivanje za IP3R3, čime se sprječava degradacija IP3R3 i promovira ćelijska smrt. FBXL2 je geranilgeraniliran pomoću GGTase3, četvrtog i novog člana ljudske porodice preniltransferaze, koji je identificiran u laboratoriji Michelea Paganoa.Kuchay et al. GGTase3 is a Newly Identified Geranylgeranyltransferase Targeting a Ubiquitin Ligase. Nature Str & Mol Biol 26:628-636, 2019.
Reference
Dopunska literatura
Kategorija:Geni na hromosomu 3 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika