Feroportin-1, znan I kao član 1porodice rastvornih nosača (SLC40A1) ili gožđem-regulirani transporter 1 (IREG1), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom SLC40A1 sa hromosoma 2 I dio je porodice feroportina (Fpn) (TC# 2.A.100). Ferroportinje transmembranski protein koji transportuje gvožđe iz unutrašnjsti na periferiju ćelija. Feroportin je jedini poznati eksporter gvožđa.
Nakon što se gvožđe iz hrane apsorbira u ćelioje tankog crijeva, feroportin omogućava da se transportira iz tih ćelija u krvotok. Fpn također posreduje u efluksu recikliranog gvopžđa iz makrofaga koji se nalaze u slezeni i jetri.
Feroportin reguliše hepcidin, hormon koji proizvodi jetra; hepcidin se vezuje za Fpn i ograničava njegovu aktivnost efluksa gvožđa, čime se smanjuje isporuka gvožđa u krvnu plazmu. Stoga, interakcija između Fpn i hepcidina kontroliše sistemski homeostazu gvožđa.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 571 aminokiselina, a molekulska težina 62.542 Da.
1020304050 MTRAGDHNRQRGCCGSLADYLTSAKFLLYLGHSLSTWGDRMWHFAVSVFL VELYGNSLLLTAVYGLVVAGSVLVLGAIIGDWVDKNARLKVAQTSLVVQN VSVILCGIILMMVFLHKHELLTMYHGWVLTSCYILIITIANIANLASTAT AITIQRDWIVVVAGEDRSKLANMNATIRRIDQLTNILAPMAVGQIMTFGS PVIGCGFISGWNLVSMCVEYVLLWKVYQKTPALAVKAGLKEEETELKQLN LHKDTEPKPLEGTHLMGVKDSNIHELEHEQEPTCASQMAEPFRTFRDGWV SYYNQPVFLAGMGLAFLYMTVLGFDCITTGYAYTQGLSGSILSILMGASA ITGIMGTVAFTWLRRKCGLVRTGLISGLAQLSCLILCVISVFMPGSPLDL SVSPFEDIRSRFIQGESITPTKIPEITTEIYMSNGSNSANIVPETSPESV PIISVSLLFAGVIAARIGLWSFDLTVTQLLQENVIESERGIINGVQNSMN YLLDLLHFIMVILAPNPEAFGLLVLISVSFVAMGHIMYFRFAQNTLGNKL FACGPDAKEVRKENQANTSVV
Struktura i funkcija
Članovi porodice feroportina sastoje se od 400-800 aminokiselinskih ostataka, sa visoko konzerviranim histidin om na poziciji ostatka 32 (H32), i pokazuju 8-12 navodnih transmembranski domena. Ljudski Fpn sastoji se od 571 aminokiselinskog ostatka. Kada je H32 mutiran kod miševa, aktivnost transporta gvožđa je poremećena.
Nedavne kristalne strukture generirane iz bakterijskog homologa feroportina (iz " Bdellovibrio bacteriovorus ") otkrile su da struktura Fpn nalikuje onoj transportera natporodice glavnih fasilitatora (MFS). Prospektivno mjesto vezanja supstrata nalazi se na interfejsu između N- i C-terminalne polovine proteina, i naizmenično je dostupno sa obje strane ćelijjske membrane, u skladu sa MFS transporterima.
Feroportin posredovan efluksom gvožđa je kalcij-aktiviran; studije ljudskog Fpn eksprmiranog u oocitima Xenopus laevis pokazale su da je kalcij neophodan kofaktor za Fpn, ali da Fpn ne prenosi kalcij. Dakle, Fpn ne funkcionira kao antiporter gvožđa/kalcija. Termodinamička pokretačka sila za Fpn ostaje nepoznata.
Profil podloge Pored gvožđa, pokazalo se da feroportin prenosi kobalt i cink, kao i nikl. Ferroportin može također funkcionirati kao eksporter mangana.
Tkivna distribucija
Feroportin se nalazi na bazolateralnim membranama intestinalnog epitela sisara, uključujući: Enterociti u duodenumu Hepatociti Makrofagi retikuloendotelnog sistema Adipociti
Uloga u razvoju
Feroportin-1 ima važnu ulogu u zatvaranju nervne cijevi i prednjem mozgu uzorku. Mišji embrioni bez gena Scl40a1 pobačeni su prije gastrulacija, što sugerira da je kodirani protein Fpn1 neophodan za normalan embrionalni razvoj. Fpn1 je izražen u sinciciotrofoblastnim ćelijama u placenti i visceralnom endodermu miševa na E7.5. Nadalje, nekoliko retrospektivnih studija zabilježilo je povećanu incidenciju spina bifida koji se javlja nakon malog majčinog unosa gvožđa tokom embrionskog i fetusnog razvoja.
Studija koja je ispitivala posljedice nekoliko različitih mutacija mišjeg gena "Slc40a1" sugerira da je kao rezultat nastalo nekoliko ozbiljnih defekata nervne cijevi i uzorka, uključujući spina bifida, egzencefaliju i skraćenje prednjeg mozga, između ostalog. S obzirom na nalaze dosadašnjih studija, čini se da postoje značajni dokazi da su mehanizmi transporta netaknutog gvođđa kritični za normalno zatvaranje nervne cijevi. Nadalje, drugi eksperimenti su sugerirali da su "Fpn1" proizvod i aktivnost potrebni duž cijele prednje-stražnje ose životinje kako bi se osiguralo pravilno zatvaranje nrvne cijevi.
Uloga u plodnosti
Poznato je da je gen za feroportin (SLC40A1) izražen na niskom nivou kod neplodnih žena. Otkriveno je da su njeni nivoi iRNK smanjeni kod ovih žena, posebno u granuloznim ćelijama. Štaviše, niska ekspresija feroportina je takođe povezana sa neplodnošću kada se uzmu u obzir neke karakteristike kao što su starost i navike pušenja.
Također je važno napomenuti da, ne samo da je feroportin smanjen u granulastim ćelijamama, već iu ćelijama grlića maternice neplodnih žena, te da se veza između neplodnosti i niskog nivoa feroportina u ovim ćelijama može vidjeti, opet, kada nivoi feroportinske iRNK nisz prilagođeni godinama i pušačkom statusu.Moreno-Navarrete JM, López-Navarro E, Candenas L, Pinto F, Ortega FJ, Sabater-Masdeu M, et al.Ferroportin mRNA is down-regulated in granulosa and cervical cells from infertile women.Fertil Steril. 2017 Jan;107(1):236-242.
Uloga u metabolizmu gvožđa
Feroportin inhibira hepcidin, koji se veže za feroportin i internalizira ga unutar ćelije. To rezultira zadržavanjem gvođđa u enterocitima, hepatocitima i makrofagima s posljedičnim smanjenjem nivoa u krvnom serumu. Ovo je posebno značajno za enterocite koji, kada se isprazne na kraju svog životnog vijeka, rezultiraju značajnim gubitkom gvožđa. Ovo je dio mehanizma koji uzrokuje anemiju srčene bolesti; hepcidin se oslobađa iz jetre kao odgovor na upalne citokine, naime interleukin-6, što rezultira povećanom koncentracijom hepcidina i posljedičnim smanjenjem nivoa gvožđa u plazmi.
Ekspresija feroportina je takođe regulirana regulatornim mehanizmom protein koji reaguje na gvožđeIRP. Ako je koncentracija gvožđa preniska, koncentracija IRP se povećava, čime se inhibira translacija feroportina. Prevođenje feroportina je također regulirano putem mikroRNk miR-485-3p.
Klinički značaj
Poznato je da mutacije u genu feroportina uzrokuju autosomno dominantni oblik preopterećenja gvožđem poznat kao tip IV hemohromatoza ili feroportinska bolest. Učinci mutacija općenito nisu ozbiljni, ali se kod različitih mutacija vidi čitav spektar kliničkih ishoda. Feroportin je takođe povezan sa afričkim preopterećenjem gvožđem. Feroportin i hepcidin su kritični proteini za regulaciju sistemske homeostaze gvožđa.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linksovi
Kategorija:Geni na hromosomu 2 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika Kategorija:Hematologija Kategorija:Metabolizam gvožđa Kategorija:Porodica rastvornih nosača Kategorija:Proteinske porodice Kategorija:Membranski proteini Kategorija:Transmembranski proteini Kategorija:Transmembranski transporteri Kategorija:Transportni proteini Kategorija:Integralni membranski proteini