C-reaktivni protein (CRP) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom sa hromosoma 1. To je prstenasti (prstenoliki) pentamerni protein koji se nalazi u krvnoj plazmi, čije koncentracije u cirkulaciji rastu kao odgovor na upale. To je protein akutne faze jetrenog porijekla koji se povećava nakon lučenja interleukina-6 makrofaga i T-ćelija. Njegova fiziološka uloga je da se veže za lizofosfatidilholin eksprimiran na površini mrtvih ili umirućih ćelija (i nekih vrsta bakterija), kako bi se aktivirao sistem komplementa preko C1q.
CRP se sintetiše pomoću jetre kao odgovor na faktore koji oslobađaju makrofagii i masne ćelije (adipociti). Član je pentraksinske porodice proteina. Nije povezan sa C-peptidom (insulin) ili proteinom C (koagulacija krvi). C-reaktivni protein je bio prvi receptor prepoznavanja uzoraka (PRR) koji je identificiran.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 224 aminokiseline, a molekulska težina 25.039 Da..
1020304050 MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKA FTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEI LFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEAS IILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSP NVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP
Historija Otkrili su ga Tillett i Francis 1930. U početku se mislilo da bi CRP mogao biti patogeni sekret jer je bio povišen kod raznih bolesti, uključujući rak. Kasnije otkriće jetrene sinteze (napravljene u jetri) pokazalo je da je to prirodni protein. U početku, CRP je mjeren pomoću reakcija gušenja, što je dalo pozitivan ili negativan rezultat. Preciznije metode danas koriste dinamičko raspršivanje svjetlosti nakon reakcije sa CRP-specifičnim antitijelima.
Nomenklatura CRP je tako nazvan jer je prvi put identifikovan kao supstanca u serumu pacijenata sa akutnom upalom koja je reagovala sa kapsulski polisaharid (C-polisaharid) pneumokoka.
Genetika i struktura
Gen CRP nalazi se na hromosomu 1 (1q23.2)). Član je male porodice pentraksini . Monomer ima 224 aminokiseline, i molekulsku masu od 25.106 Da. Kompletan protein, sastavljen od pet monomera, ima ukupnu masu od približno 120.000 Da. U serumu se sklapa u stabilnu pentamernu strukturu diskoidnog oblika.
Funkcija
CRP se vezuje za fosfoholin eksprimiran na površini mrtvih ili umirućih ćelija i nekih bakterija. Ovo aktivira sistem komplementa, pokrećući fagocitozu pomoću makrofaga, što čisti nekrozne i apoptotske ćelije i bakterije.
Ovaj takozvani odgovor akutne faze nastaje kao rezultat povećanja koncentracije IL-6, koga također proizvode makrofagi kao adipocite u odgovoru na širok spektar akutnih i hroničnih upalnih stanja kao što su bakterijske, virusne ili gljivične infekcije; reumatske i druge upalne bolesti, malignpst i ozljede i nekroze tkiva. Ova stanja uzrokuju oslobađanje interleukina-6 i drugih citokina, koji u jetri pokreću sintezu CRP-a i fibrinogena.
CRP se vezuje za fosfoholin na mikroorganizmima. Smatra se da pomaže u vezivanju komplementa za strane i oštećene ćelije i pojačava fagocitozu makrofaga (opsonin-posredovana fagocitoza), koji eksprimiraju receptor za CRP. Ima ulogu u urođenoj imunosti kao rani sistem odbrane od infekcija.
Razine seruma
Metodi mjerenja Tradicijsko mjerenje CRP-a detektira samo CRP u rasponu od 10 do 1,000 mg/L, dok CRP visoke osjetljivosti (hs-CRP) detektuje CRP u rasponu od 0,5 do 10 mg/L. Ljudsi hs-CRP može otkriti rizik kardiovaskularne bolesti kada je veći od 3 mg/L, dok bi ispod 1 mg/L bio nizak rizik. Tradicijsko mjerenje CRP-a je brže i jeftinije od hs-CRP-a i može biti adekvatno za neke primjene, kao što je praćenje hemodijaliza pacijenata.
Normalno Kod zdravih odraslih osoba, normalne koncentracije CRP variraju između 0,8 mg/L i 3,0 mg/L. Međutim, neke zdrave odrasle osobe pokazuju povišen CRP na 10 mg/L. Koncentracije CRP se također povećavaju s godinama, vjerovatno zbog subkliničkih stanja. Također nema sezonskih varijacija koncentracija CRP-a. Genetički polimorfizam porodice interleukina-1, interleukin 6 i polimorfni GT ponavljanje CRP gena utiču na uobičajene koncentracije CRP-a kada osoba nema nikakve medicinske bolesti. Poluživot CRP-a u plazmi je 19 sati i konstantan je u svim medicinskim stanjima.
Akutna upala Kada postoji stimulans, nivo CRP se može povećati 10.000 puta sa manje od 50 μg/L na više od 500 mg/L. Njegova koncentracija može porasti na 5 mg/L za šest sati i dostići vrhunac za 48 sati. Stoga je njegova brzina proizvodnje jedini faktor koji utiče na koncentraciju CRP-a u krvi, koja se povećava s upalom, infekcijom, traumom, nekrozom, malignošću i alergijskim reakcijama. Drugi upalni medijatori koji mogu povećati CRP su TGF-beta 1 i faktor nekroze tumora alfa. Kod akutne upale, CRP se može povećati za čak 50 do 100 mg/L u roku od 4 – 6 sati kod blage do umjerene upale ili inzulta kao što je infekcija kože, cistitis ili bronhitis. Može se udvostručiti svakih osam sati i dostići svoj vrhunac za 36 do 50 sati nakon ozljede ili upale. CRP između 100 i 500 mg/L smatra se visoko prediktivnim za upalu uzrokovanu bakterijskom infekcijom. Kada se upala smiri, nivo CRP-a brzo opada zbog njegovog relativno kratkog poluživota.
Hronična upala Koncentracije CRP-a između 2 i 10 mg/L smatraju se metaboličkom upalom: metabolički putevi koji uzrokuju arteriosklerozu i dijabetes melitus tipa II.
Klinički značaj
Dijagnostička upotreba CRP se uglavnom koristi kao marker upale. Osim za zatajenje jetre, postoji nekoliko poznatih faktora koji ometaju proizvodnju CRP-a. Interferon alfa inhibira proizvodnju CRP-a iz ćelija jetre, što može objasniti relativno nizak nivo CRP-a koji se nalazi tokom virusnih infekcija u poređenju s bakterijskim infekcijama
Mjerenje i mapiranje vrijednosti CRP-a može se pokazati korisnim u određivanju napredovanja bolesti ili učinkovitosti tretmana. ELISA, imunoturbidimetrija, nefelometrija, radijalna imunodifuzija nizak: nivo hs-CRP ispod 1,0 mg/L prosjek: između 1,0 i 3,0 mg/L visok: iznad 3,0 mg/L
Normalni nivoi se povećavaju sa starenjem.Thomas, Lothar, Labor und Diagnose. TH-Books, Frankfurt, 2008, p. 1010 Viši nivoi nalaze se kod kasnih trudnih žena, blage upale i virusne infekcije (10–40 mg/L), aktivne upale, bakterijske infekcije (40–200 mg/L ), teške bakterijske infekcije i opekotine (>200 mg/L).
Granične razine CRP-a koje razlikuju bakterijsku od nebakterijsku bolest mogu varirati zbog komorbiditeta kao što su malarija, HIV i pothranjenost i faze prezentacije bolesti.
CRP je osjetljiviji i precizniji odraz odgovora akutne faze od odgovora ESR (brzina sedimentacije eritrocita). ESR može biti normalan dok je CRP povišen. CRP se vraća u normalu brže od ESR kao odgovor na terapiju.
Kardiovaskularne bolesti
Nedavna istraživanja sugeriraju da su pacijenti s povišenim bazim razinama CRP-a pod povećanim rizikom od dijabetesa, hipertenzija i kardiovaskularnih bolesti. Studija na preko 700 medicinskih sestara pokazala je da su one koje su konzumirale najveće kvartile konzumacije transmasti imale nivoe CRP-a u krvi koje su bile 73% veće od onih u najnižem kvartilu. Iako je jedna grupa istraživača navela da CRP može biti samo umjereni faktor rizika za kardiovaskularne bolesti, utvrđeno je da ova studija (poznata kao Reykjavik studija) ima neke probleme za ovu vrstu analize u vezi sa karakteristikama proučavane populacije, a postojalo je i izuzetno dugo vrijeme praćenja, što je možda umanjilo povezanost između CRP-a i budućih ishoda.Koenig, Wolfgang (2006). "C-reactive protein - a critical cardiovascular risk marker". CRPhealth.com. Drugi su pokazali da CRP može pogoršati ishemijsku nekrozu na komplement-ovisan način i da inhibicija CRP može biti sigurna i učinkovita terapija za miokardni i moždani infarkt; do sada je to pokazano samo na životinjskim modelima.
Pretpostavlja se da bi pacijenti sa visokim nivoom CRP-a mogli imati koristi od upotrebe statina. Ovo se zasniva na JUPITER-pokusu koji je otkrio da su povišeni nivoi CRP-a bez hiperlipidemije koristili. Odabrani su statini jer je dokazano da smanjuju nivoe CRP-a. Studije koje su upoređivale učinak različitih statina na hs-CRP otkrile su slične efekte tih statina. Međutim, naknadno ispitivanje nije pokazalo da je CRP koristan za određivanje koristi od statina.
U metaanalizi 20 studija koje su uključivale 1.466 pacijenata sa koronarnom bolešću, otkriveno je da su nivoi CRP smanjeni nakon intervencija vježbanjem. Među tim studijama, veće koncentracije CRP-a ili lošiji profili lipida prije početka vježbanja bili su povezani s većim smanjenjem CRP-a.
Da bi se razjasnilo da li je CRP posmatrač ili aktivni učesnik u aterogenezi, studija iz 2008. upoređivala je ljude sa različitim genetičkim varijantama CRP-a. Oni sa visokim CRP-om zbog genetičke osnove nisu imali povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti, u poređenju sa onima sa normalnim ili niskim CRP-om. Studija objavljena 2011. pokazuje da je CRP povezan s odgovorima lipida na ishranu s niskim udjelom masti i visokim sadržajem polinezasićenih masti.
Rizik od koronarne bolesti srca
Oštećenje arterija je rezultat invazije bijelih krvnih zrnaca i upale unutar zida. CRP je opći marker za upalu i infekciju, tako da se može koristiti kao vrlo grubi pokazatelj rizika od srčanih bolesti. Budući da mnogi faktori mogu uzrokovati povišen CRP, ovo nije vrlo specifičnni prognostički indikator. Ipak, nivo iznad 2,4 mg/L povezan je sa udvostručenim rizikom od koronarne bolesti u poređenju sa nivoima ispod 1 mg/L; međutim, ispitivana grupa u ovom slučaju sastojala se od pacijenata kojima je dijagnosticirana nestabilna angina pektoris; ostaje nejasno da li povišeni CRP ima bilo kakvu prediktivnu vrijednost akutnih koronarnih poteškoća u općoj populaciji svih starosnih grupa. Sada se C-reaktivni protein ne preporučuje kao skrining test za kardiovaskularne bolesti za prosječno rizične odrasle osobe bez simptoma.
Američka asocija za srce i američki Centri za kontrolu i prevenciju bolesti definirali su rizične grupe na sljedeći način: Nizak rizik: manje od 1,0 mg/L Prosječan rizik: 1,0 do 3,0 mg/L Visok rizik: iznad 3,0 mg/L Ali hs-CRP se ne koristi sam i treba ga kombinovati sa lijekovima zha povišene nivoe holesterola, LDL-C, triglicerida i nivoa glukoze. Pušenje, hipertenzija i dijabetes također povećavaju nivo rizika od kardiovaskularnih bolesti.
Fibroza i upala
Skleroderma, polimiozitis i dermatomiozitis izazivaju mali ili nikakav CRP odgovor. Nivoi CRP-a takođe obično ne budu povišeni kod SLE osim ako nije prisutan serozitis ili sinovitis. Povišenje CRP-a u odsustvu klinički značajne upale može se javiti kod zatajenja bubrega. Nivo CRP je nezavisan faktor rizika za aterosklerotsku bolest. Pacijenti s visokim koncentracijama CRP-a imaju veću vjerovatnoću da će razviti moždani udar, infarkt miokarda i tešku perifernu vaskularnu bolest. Povišen nivo CRP-a se takođe može primijetiti kod upalne bolesti crijeva (IBD), uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis.
Visoki nivoi CRP-a su vezani zaa tačkaste mutacije Cys130Arg u "APOE" genu, koji kodira apolipoprotein E, uspostavljajući vezu između vrijednosti lipida i modulacije upalnih markera.
Kancer Uloga upale u raku nije dobro shvaćena. Neki organi u tijelu pokazuju veći rizik od raka kada su kronično upaljeni. Iako postoji povezanost između povećanog nivoa C-reaktivnog proteina i rizika od razvoja raka, ne postoji povezanost između genetičkih polimorfizama koji utječu na cirkulirajući nivo CRP-a i rizika od raka.