Apoptozno-stimulirajući protein 2 p53 (ASPP2), znan i kao Bcl2-vezujući protein (Bbp) i tumor supresorski p53-vezujući protein 2 (p53BP2), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom sa hromosoma 1. Za ovaj gen je pronađeno više varijanti transkripta koje kodiraju različite izoforme.

Nomenklatura

ASPP2 (aminokiselinski ostaci 600 –1128) prvobitno je identifikovan kao 53BP2 (p53-vezujući protein 2) u pregledu dvohibridnog kvasca, koristeći p53 kao mamac. Još jedno ispitivanje dvohibridnog kvasca u kojem je Bcl-2 korišten kao mamac doveo je do otkrića drugog fragmenta ASPP2 (ostaci 123-1128) i nazvan je Bbp.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1. 128 aminokiselina, a molekulska težina 125.616 Da..

1020304050 MMPMFLTVYLSNNEQHFTEVPVTPETICRDVVDLCKEPGESDCHLAEVWC GSERPVADNERMFDVLQRFGSQRNEVRFFLRHERPPGRDIVSGPRSQDPS LKRNGVKVPGEYRRKENGVNSPRMDLTLAELQEMASRQQQQIEAQQQLLA TKEQRLKFLKQQDQRQQQQVAEQEKLKRLKEIAENQEAKLKKVRALKGHV EQKRLSNGKLVEEIEQMNNLFQQKQRELVLAVSKVEELTRQLEMLKNGRI DSHHDNQSAVAELDRLYKELQLRNKLNQEQNAKLQQQRECLNKRNSEVAV MDKRVNELRDRLWKKKAALQQKENLPVSSDGNLPQQAASAPSRVAAVGPY IQSSTMPRMPSRPELLVKPALPDGSLVIQASEGPMKIQTLPNMRSGAASQ TKGSKIHPVGPDWSPSNADLFPSQGSASVPQSTGNALDQVDDGEVPLREK EKKVRPFSMFDAVDQSNAPPSFGTLRKNQSSEDILRDAQVANKNVAKVPP PVPTKPKQINLPYFGQTNQPPSDIKPDGSSQQLSTVVPSMGTKPKPAGQQ PRVLLSPSIPSVGQDQTLSPGSKQESPPAAAVRPFTPQPSKDTLLPPFRK PQTVAASSIYSMYTQQQAPGKNFQQAVQSALTKTHTRGPHFSSVYGKPVI AAAQNQQQHPENIYSNSQGKPGSPEPETEPVSSVQENHENERIPRPLSPT KLLPFLSNPYRNQSDADLEALRKKLSNAPRPLKKRSSITEPEGPNGPNIQ KLLYQRTTIAAMETISVPSYPSKSASVTASSESPVEIQNPYLHVEPEKEV VSLVPESLSPEDVGNASTENSDMPAPSPGLDYEPEGVPDNSPNLQNNPEE PNPEAPHVLDVYLEEYPPYPPPPYPSGEPEGPGEDSVSMRPPEITGQVSL PPGKRTNLRKTGSERIAHGMRVKFNPLALLLDSSLEGEFDLVQRIIYEVD DPSLPNDEGITALHNAVCAGHTEIVKFLVQFGVNVNAADSDGWTPLHCAA SCNNVQVCKFLVESGAAVFAMTYSDMQTAADKCEEMEEGYTQCSQFLYGV QEKMGIMNKGVIYALWDYEPQNDDELPMKEGDCMTIIHREDEDEIEWWWA RLNDKEGYVPRNLLGLYPRIKPRQRSLA

Struktura

ASPP2 sadrži nekoliko strukturnih i funkcionalnih domena. Njegov N-terminal (ostaci 1–83) ima strukturu nabora nalik na β-list ubikvitina. Prati ga predviđeni α-helikalni domen koji se nalazi između aa 123 i 323. i domen bogata prolinom (ASPP2 Pro) između aa 674 i 902. C-terminalni dio ASPP2 sadrži četiri ankirinska ponavljanja i domen SH3, uključene u interakcije protein-protein. ASPP2 nalazi se u perijedarnoj regiji citoplazme.

Funkcija ASPP2 ima centralnu ulogu u regulaciji apoptoze i ćelijskog rasta, putem svojih interakcija. ASPP2 regulira TP53, tako što poboljšava vezu i funkciju transaktivacije DNK u TP53 na promotorima proapoptoznih gena in vivo. ASPP2 se vezuje zap53, divljeg tipa, ali ne uspijeva da se veže za mutanta p53, što sugeriše da ASPP2 može biti uključen u sposobnost divljeg tipa p53 za suzbijanje transformacija. ASPP2 inducira apoptozu, ali nema zaustavljanja ćelijskog ciklusa.

Članovi porodice Porodica ASPP uključuje ASPP1, ASPP2 i iASPP. Naziv ASPP je skraćenica za protein p53 koji stimulira apoptozu, naziv naglašava ankirinska ponavljanja, SH3 domena i domena bogateog prolinom koji karakterišu ovu porodicu. Tri člana porodice potiču iz različitih gena, ali ASPP1 i ASPP2 dijele veću sličnost sekvenci nego iASPP jer N-kraj iASPP-a nema homologiju s ASPP1 i ASPP2. Sličnosti sekvenci među članovima porodice ASPP ukazuju da ASPP1 i ASPP2 i vjeerovatno imaju slične biološke funkcije koje se razlikuju od iASPP. Porodica ima ključnu ulogu u regulaciji apoptoze u unutrašnjim i vanjskim apoptotskim putevima. ASPP1 i ASPP2 promovišu, dok iASPP inhibira apoptoze.

Vezujući partneri ASPP2 je član porodice ASPP sa najpoznatijim vezujućim partnerima. Prvo se znalo da se visoko konzervirani C-terminal vezuje za p53 preko svojih ankirinskih ponavljanja i domena SH3. U 1994., pomoću sistema dvohibridnog kvasca i nazvan je p53 vezujući protein 2 (53BP2). Ostali partneri za vezivanje otkriveni su tokom godina, što ukazuje na važnost ankirinskog ponavljanja i SH3 domena za interakcije protein-protein. Neki od poznatih vezujućih partnera ASPP2 uključuju BCL2, p63, p73, jezgro proteina virusa hepatitisa C, amiloid-b-prekursorski protein koji vezuje protein 1 (APP-BP1) , DA-vezani protein (YAP), adenomsku polipozu coli 2 (APC2), RelA/p65, protein-fosfatauu 1 (PP1) i NFκB (p65)

Ekspresija Ekspresija ASPP2 je kodirana genom TP53BP2 i nalazi se u dugom kraku hromosoma 1 na q42.1. Northern blot analize su pokazale da je ASPP2/53BP2 iRNK eksprimiran u mnogim ljudskim tkivima kao što su srce, mozak, placenta, pluća, jetra, skeletni mišići, bubrezi, pankreas, ali na različitim nivoima. Najviši nivo ekspresije ASPP2 otkriven je u skeletnom tkivu.

Klinički značaj

ASPP2 je prvi put bio povezan sa ljudskim rakom kada se kristalna struktura u p53 vezujućem domenu vezala za C-terminal ankirinsko ponavljanje i SH3 domen od ASP2. Sve aminokiseline p53 koje su važne za vezivanje ASPP2 su mutirane kod ljudskih kancera. Nivoi ekspresije ASPP2 povezani su sa ćelijskom osjetljivošću na apoptozu. Značaj ASPP2 u ljudskim malignostima naglašen je studijama koje pokazuju da se regulacija ASPP2 obično nalazi u tumorskim i karcinomskim ćelijama koje eksprimiraju divlji tip p53, a u manjoj mjeri mutantni p53. Naprimjer, otkriveno je da je reguliran u metastatskim i invazivnim ćelijama u poređenju sa normalnim epitelom dojke. Pokazano je da vezivanje ASPP2 za bcl-2 i p53 i ometa progresiju ćelijskog ciklusa na G2-M, kao i činjenicu da vezivanje ASPP2 za p53 mijenja konformaciju p53 i povećava vezivanje p53 za promotore proapoptotskih gena kao što su Bax i PIG-3, ali ne one G1-zadržan geni, kao što je p21waf1. Jednonukleotidni polimorfizmi ASPP2 su takođe pokazali da su povezani sa predispozicijom za razvoj karcinoma želuca. Ovo bi moglo biti zbog činjenice da je ASPP2 također tumorski supresor, kao i aktivator p53.

Nivoi ekspresije ASPP2 su važni; visoki nivoi ekspresije imaju važnu ulogu u izazivanju apoptoza, nezavisno od p53, posredovane putem p63 i p73. Ekspresija je pojačana kao odgovor na oštećenje DNK. S druge strane, utišavanje ekspresije ASPP2 metilacijom uočeno je u nekoliko ćelija ljudskog karcinoma.

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Kategorija:Geni na hromosomu 1 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika