Porodična adenomatozna polipoza (FAP) je autosomno dominantno nasljedno stanje u kojem se uglavnom formiraju brojni adenomski polipi u epitelu debelog crijeva. Dok ovi polipi počinju kao benigni, maligna transformacija u karcinom debelog crijeva nastaje kada se ne liječe. Poznato je da postoje tri varijante, FAP i atenuirani FAP (prvobitno nazvan sindrom nasljednog ravnog adenoma) uzrokovani su defektima APC gen na hromosomu 5, dok je autosomno recesivni FAP (ili polipoza povezana s MUTYH) uzrokovana defektima u genu MUTYH na hromosomu 1. Od ta tri, sam FAP je najteži i najčešći; iako su za sva tri, rezultujući polipi i karcinomi debelog crijeva u početku ograničeni na zid debelog crijeva. Otkrivanje i uklanjanje prije metastaza izvan debelog crijeva može uveliko smanjiti i u mnogim slučajevima eliminirati širenje raka.

Podrazumijeva se da je osnovni uzrok FAP mutacija — promjena u supresorskom genu tumora koja sprječava razvoj tumora. Promjena omogućava brojnim ćelijama crijevnog zida da se razviju u potencijalno kancerogene polipe kada bi obično stigli do kraja života; neizbježno će jedan ili više njih na kraju napredovati i dovesti do karcinoma (7% rizika do 21. godine, porast na 87% do 45. godine i 93% do 50. godine). Ove promjene gena ne izazivaju rak, već smanjuju sposobnost tijela da spriječi ćelije da postanu kancerogene. Čak i sa promjenom gena, još uvijek može proći vrijeme prije nego što se ćelija zaista razvije koja je posljedično kancerogena, a gen može u nekim slučajevima i dalje djelimično djelovati da kontrolira tumore, pa je raku iz FAP-a potrebno mnogo godina da se razvije i gotovo je uvijek bolest koja se javlja kod odraslih.

Drugi oblik FAP-a, poznat kao atenuatirana porodična adenomomska polipoza ima funkcionalan APC gen, ali je blago oštećen. Stoga je donekle u stanju da radi kao i normalno. Oslabljeni FAP i dalje predstavlja visok životni rizik od karcinoma od 70% (kako se procjenjuje), ali se obično manifestira sa mnogo manje polipa (obično 30) umjesto stotina ili hiljada koje se obično nalaze u FAP-u., i javlja se obično u dobi između 40 i 70 godina (prosjek 55) umjesto uobičajenih 30-ih naviše. Budući da ima mnogo manje polipa, opcije za liječenje mogu biti različite.

Treća varijanta, autosomno recesivna porodična adenomska polipoza ili polipoza povezana sa MUTYH, također je blaža i, kako joj ime govori, podrazumijeva da su oba roditelja nositelji gena.

U nekim slučajevima FAP može se manifestirati više u debelom crijevu nego inače (naprimjer, uzlazno debelo crijevo ili proksimalno od slezenske fleksure ili u želucu ili duodenumu) gdje ne pokazuju nikakve simptome sve dok rak nije prisutan i znatno uznapredovao. APC mutacije povezane su s određenim drugim tipovima raka, kao što je karcinom štitne žlijezde. Kako je mutacija koja uzrokuje FAP autosomno dominantna, može se naslijediti direktno od bilo kojeg roditelja na dijete. Postoji Genetički test krvi za APC gene, koji može utvrditi da li je prisutan, pa stoga može predvidjeti mogućnost FAP-a. Rizičnim osobama (zbog porodičnih veza ili genetičkog testiranja) se obično nudi rutinsko praćenje crijevnog trakta svake 1–3 godine doživotno, od puberteta za FAP i ranog odraslog doba za atenuirane oblike. Ako se pronađu brojni polipi, preporučuje se operacija resekcije debelog crijeva zbog visokog rizika od rane smrti od raka debelog crijeva. Postoje međunarodni registri polipoze koji prate poznate slučajeve defekata FAP ili APC gena, u istraživačke i kliničke svrhe. Mutacija APC se takođe često javlja u incidentnim slučajevima kolorektumskog karcinoma, naglašavajući njegovu važnost u ovom obliku raka.

Znakovi i simptomi Od rane adolescencije, pacijenti s ovim stanjem postepeno (i veći dio vremena asimptomski) razvijaju stotine do hiljade kolorektumkih polipa (a ponekad polipa drugdje) — malih abnormalnosti na površini crijevnog trakta, posebno u debelom crijevu, uključujući debelo crijevo ili rektum. Mogu krvariti, što dovodi do pojave krvi u stolici. Ako krv nije vidljiva, još uvijek je moguće da pacijent razvije anemiju zbog postepenog razvoja nedostatka gvožđa. Ako se razvije malignost, to se može manifestovati kao gubitak težine, promijenjena navika crijeva ili čak metastaza u jetri ili drugdje. Kod nekih osoba, FAP se također može razviti 'tiho', dajući malo ili nimalo znakova dok se ne razvije u uznapredovali kolorektumski karcinom.

U zavisnosti od prirode defekta u APC genu, i da li se radi o punom ili oslabljenom obliku, porodična polipoza se može manifestovati kao polipi u debelom crevu ili u duodenumskom traktu ili u bilo kojoj njihocoj kombinaciji. Stoga, odsustvo polipa, naprimjer, u rektumu, možda samo po sebi nije dovoljno da potvrdi odsustvo polipa. Možda će biti potrebno razmotriti i vizualno pregledati druge moguće dijelove crijevnog trakta. Kolonoskopija je poželjnija od sigmoidoskopije za ovo, jer omogućava bolje uočavanje uobičajene lokacije polipa na desnoj strani. CHRPE–Congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium|thumb|280px|Genetička determinanta porodične polipoze također može predisponirati nosioce na druge maligne bolesti, naprimjer, duodenuma i želuca (posebno ampulskog adenokarcinoma). Drugi znaci koji mogu ukazivati na FAP su razvoj Gardnerovog fibroma i dezmoidnih tumora (benigni tumori kože koji mogu biti očigledni prije drugih znakova FAP), pigmentirane lezije retine ("CHRPE—kongenitalna hipertrofija retinskog pigmentnog epitela"), vilićne ciste , lojne ciste i osteomi (benigni tumori kostiju). Kombinacija polipoze, osteoma, fibroma i lojnih cisti naziva se Gardnerov sindrom (sa ili bez abnormalnih ožiljaka).

Genetika Porodična adenomska polipoza može imati različite obrasce nasljeđivanja i različite genetičke uzroke. Kada je ovo stanje rezultat mutacije gena APC, nasljeđuje se po autosomno dominantnom obrascu, što znači da je jedna kopija izmijenjenog gena dovoljna da izazove poremećaj. Incidencija malignosti u ovim slučajevima se približava 100%. U većini slučajeva, pogođena osoba ima jednog roditelja sa ovim stanjem.

Varijante mutacije gena APC APC je gen supresije tumora, odgovoran za proizvodnju adenomske polipoze koli (APC), velikog multifunkcionalnog proteina za suzbijanje tumora koji djeluje kao "čuvar vrata" za sprečavanje razvoja tumora. (APC regulira β-katenin, protein koji ima ključnu ulogu u ćelijskoj komunikaciji, signaliziranju, rastu i kontroliranom uništavanju, ali koji je također ostao nekontrolisan dovodeći do brojnih karcinoma). Greška u APC genu znači da APC nije toliko efikasan koliko bi trebao biti i s vremenom je vjerovatno da neke ćelije koje je APC trebao kontrolirati neće biti obuhvaćene, već će umjesto toga nastaviti da se razvijaju i postaju kancerogene. Kod poznatih polipoza obično se manifestuju kao polipi — male abnormalnosti na površini crijevnog trakta.

Iako su polipi inherentno benigni, prvi korak hipoteza dva pogotka se već dogodio: naslijeđena APC mutacija. Često je preostali "normalni" alel mutiran ili deletiran, ubrzavajući stvaranje polipa. Dalje mutacije (npr. u p53 ili kRAS) na APC-mutirane ćelije imaju mnogo veću vjerovatnoću da dovedu do raka nego što bi to bile u nemutiranim epitelnim ćelijama.

Normalna funkcija APC genskog proizvoda se još istražuje; prisutan je i u ćelijskom jedru i u membrani. Kanonska tumor-supresorska funkcija APC-a je supresija β-katenina, ali druge tumor-supresorske funkcije APC-a mogu biti povezane s adherencijom ćelija i organizacijom citoskeleta.

Mutacija "APC" također se često javlja u incidentnim slučajevima kolorektumskog karcinoma, naglašavajući njegovu važnost u ovom obliku raka.

Varijacije mutacija gena MUTYH

MUTYH kodira popravak DNK enzim MYH-glikozilaza. Tokom normalnih ćelijskih aktivnosti, guanin ponekad biva izmenjen kisikom, što uzrokuje da se upari sa adeninom umesto citozinom. MYH glikozilaza popravlja ove greške popravkom ekscizije baze, tako da se mutacije ne akumuliraju u DNK i dovode do formiranja tumora. Kada MYH glikozilaza ne funkcionira ispravno, DNK greške mogu nastati kako bi se pokrenula tumorigeneza s kliničkom slikom sličnom onoj kod pacijenata s APC mutacijama.

Mutacije u "MUTYH" genu se nasljeđuju po autosomno recesivnom obrascu, što znači da dvije kopije gena moraju biti izmijenjene da bi osoba bila pogođena poremećajem. Roditelji djeteta s autosomno recesivnim poremećajem najčešće nisu zahvaćeni već su nosioci jedne kopije izmijenjenog gena.

Dijagnoza thumb|Mikrografija tubulskog adenoma, kolorektumskokarcinomskog prekursora koji se najčešće veže sa FAP Postavljanje dijagnoze FAP-a prije razvoja karcinoma debelog crijeva važno je ne samo za pojedinca, već i zbog drugih članova porodice koji mogu biti zahvaćeni. Postoje dva dijagnostičke metoda: Kolonoskopija je uobičajeni dijagnostički test izbora jer favorizira uobičajenu desnu lokaciju polipa bolje od sigmoidoskopije, ako je mutacija FAP oslabljena, i može potvrditi ili omogućiti (a) stvarnu kliničku prezentacija i svaku promjenu stanja 'rizične' osobe, (b) kvantifikaciju polipa u cijelom debelom crijevu, (c) histološku dijagnozu (detekcija tipa ćelije/karcinom) i (d) ) tamo gdje postoje polipi, može sugerirati da li je ambulantna ekscizija (uklanjanje) održiva ili se preporučuje operacija. Barijski klistir i virtuelna kolonoskopija (oblik medicinskog snimanja) također se mogu koristiti za sugeriranje dijagnoze FAP-a. Genetičko testiranje pruža konačnu dijagnozu u 95% slučajeva; genetičko savjetovanje je obično potrebno u porodicama u kojima je dijagnosticiran FAP. Testiranje takođe može pomoći u dijagnozi graničnih slučajeva u porodicama za koje se inače zna da p34.3 i p32.1 (1p34.3–p32.1). Testiranje može samo pokazati da li je osoba podložna FAP-u ili ga treba isključiti (tj. da li je naslijedio defektni APC gen ili ne). Ne može utvrditi stvarno stanje pacijenta; ovo se može utvrditi samo direktnim fizičkim pregledom. NCBI navodi da ljekari moraju osigurati da razumiju "rizike, koristi i ograničenja" bilo kojeg urađenog genetičkog testa, jer je 1997. "za skoro jednu trećinu pojedinaca procijenjenih na FAP, ljekar pogrešno protumačio rezultate testa".

Kada se postavi dijagnoza FAP-a, potreban je bliski kolonoskopski nadzor sa polipektomijom.

Prenatalno testiranje je moguće ako se identifikuje mutacija koja uzrokuje bolest kod pogođenog člana porodice; međutim, ovakvo testiranje na poremećaje za odrasle je obično neuobičajeno i zahtijeva pažljivo genetičko savjetovanje.

Ultrazvuk abdomena i test krvi procjena funkcija jetre se često rade kako bi se isključila metastaza u jetri.

Upravljanje

Zbog načina na koji se razvija porodična polipoza, moguće je imati naslijeđeno stanje i samim tim biti u opasnosti, ali do tada nema polipa ili problema. Stoga, odobi se može dijagnosticirati "rizik od" FAP-a i zahtijevati rutinsko praćenje, ali (još) zapravo nema FAP (tj., nosi defektan gen, ali se još uvijek čini da nema nikakav stvarni medicinski problem kao rezultat toga). Klinički menadžment može pokriti nekoliko oblasti: Identifikacija onih osoba koje bi mogle biti izložene riziku od FAP-a, obično na osnovu porodične medicinske historije ili genetičkog testiranja Dijagnoza (potvrda da li imaju FAP) — ovo se može uraditi ili genetičkim testiranjem, koje je definitivno, ili vizuelnom provjerom samog crijevnog trakta. Važno je napomenuti da vizuelni pregled, odnosno praćenje, ne može 'očistiti' osobu od rizika. Može samo reći u kakvom su stanju u datom trenutku. Ako u bilo kom periodu u životu osoba razvije brojne polipe, to bi moglo sugerirati dijagnozu FAP-a. (Odsustvo polipa ne 'očisti' osobu, jer se polipi mogu razviti kasnije u životu; takođe nekoliko polipa tokom vremena nije tako neuobičajeno kod osoba bez FAP-a. Međutim, "znatan" broj ili "profuzija" polipa bi općenito sugerirale dijagnozu FAP-a i histopatološki nalaz da bi se utvrdilo da li su neki polipi kancerogeni ili ne.)