Friedreichova ataksija (FRDA ili FA) je autosomno-recesivna genetička bolest koja uzrokuje poteškoće pri hodanju, gubitak čula dodira u rukama i nogama i oštećuje govor koji se vremenom pogoršava. Simptomi obično počinju između 5 i 20 godina života. Mnogi razviju hipertrofnu kardiomiopatiju i trebaju pomoć za kretanje kao što su štap, hodalica ili invalidska kolica u tinejdžerskim godinama. Kako bolest napreduje, neki oboljeli gube i vid i sluh. Ostale komplikacije mogu uključivati skoliozu i dijabetes melitus.
Stanje je uzrokovano mutacijama u genu "FXN" na hromosomu 9, koji stvara protein koji se zove frataksin. U FRDA, ćelije proizvode manje frataksina. Degeneracija nervnog tkiva u kičmenoj moždini uzrokuje ataksiju; posebno su pogođeni senzorni neuroni neophodni za usmjeravanje pokreta mišića ruku i nogu putem veza sa cerebelumom. Kičmena moždina postaje tanja, a nervne ćelije gube nešto mijelinskog omotača. U Sjedinjenim Državama, FRDA pogađa jednog od 50.000 ljudi i najčešća je nasljedna ataksija. Stope su najviše kod ljudi zapadnoevropskog porijekla. Stanje je nazvano po njemačkom ljekaru Nikolaus uFriedreichu, koji ga je prvi opisao 1860-ih.
Simptomi Simptomi obično počinju između 5. i 15. godine, ali kod FRDA sa kasnim početkom, mogu se javiti nakon 25 godina. Simptomi su široki, ali stalno uključuju ataksiju hoda i udova, dizartriju i gubitak reflexa donjih ekstremiteta.
Klasični simptomi Postoji određena varijabilnost u učestalosti simptoma, početku i progresiji. Sve osobe sa FRDA razviju neurološke simptome, uključujući dizartriju i gubitak refleksa donjih ekstremiteta, a više od 90% ima ataksiju. Srčani problemi su vrlo česti kod ranih početak FRDA . Većina pogođenih ima srčane probleme kao što su uvećanje srca, simetrična hipertrofija, šumovi u srcu, fibrilacija atrija , tahikardija, hipertrofna kardiomiopatija i defekti provodljivosti. Skolioza je prisutna u oko 60%. Oko 7% ljudi s FRDA također ima dijabetes, koji ima negativan uticaj na osobe s FA, posebno one koji pokazuju simptome u mladosti.
Ostali simptomi Ljudi koji dugo žive sa FRDA mogu razviti druge komplikacije. Njih 36,8% ima smanjenu oštrinu vida, što može biti progresivno i može dovesti do funkcionalnog sljepila. Gubitak sluha je prisutan u oko 10,9% slučajeva. Neki pacijenti navode simptomi bešike i creva. Uznapredovali stadiji bolesti povezani su sa suprakomorskom tahiaritmijom, najčešće pretkomorskom fibrilacijom.
Ostali simptomi kasnijeg stadija mogu uključivati cerebelumske efekte, kao što su nistagmus, brzi strabizamski pokreti očiju, dismetrija i gubitak koordinacije (trunkusne ataksije i gazeći hod). Simptomi mogu uključivati dorzalni stub kao što je gubitak osjećaj vibracija i proprioceptivni osjećaj.
Progresivni gubitak koordinacije i mišićne snage dovodi do stalnog korištenja invalidskih kolica. Većini mladih ljudi s dijagnozom FRDA potrebna su pomagala za kretanje kao što su štap, hodalica ili invalidska kolica do ranih 20-ih godina."Friedreich ataxia clinical management guidelines". Friedreich Ataxia Research Alliance (USA). 2014. Archived from the original on 20 October 2018. Retrieved 23 October 2018. Bolest je progresivna, sa sve jačim teturanjem ili posrtanjem hoda i čestim padovima. Do treće decenije, pogođeni ljudi gube sposobnost da stoje ili hodaju bez pomoći i potrebna su im invalidska kolica za kretanje.
Ranopojavni slučajevi Neurološki simptomi kao što su skolioza, pes cavus, kardiomiopatija i dijabetes su češći među ranim slučajevima.
Genetika
thumb|right|FRDA ima autosomno-recesivni obrazac nasljeđivanja: Prikaz kako dva nositelja mogu imatiti 1/4 potomstva sa FRDA. Ovo se zove autosomno-recesivni obrazac nasljeđivanja.
FRDA je autosomno-recesivni poremećaj na koji utječe gen (FXN) na hromosomu 9, koji kodira važan protein zvani frataksin.
U 96% slučajeva, mutantni gen FXN ima 90–1300 GAA (trinukleotidna ponavljajuća ekspanzija) u intronu 1 oba alela. Ova ekspanzija uzrokuje epigenetiočke promjene i formiranje heterohromatin a u blizini ponavljanja. Dužina kraćeg GAA ponavljanja je u korelaciji sa godinama početka i težinom bolesti. Formiranje heterohromatina dovodi do smanjene transkripcije gena i niskog nivoa frataksina. Osobe sa FDRA mogu imati 5-35% proteina frataksina u poređenju sa zdravim osobama. Heterozigotni nositelji mutantnog FXN gena imaju 50% niži nivo frataksina, ali ovo smanjenje nije dovoljno da izazove simptome.
U oko 4% slučajeva, bolest je uzrokovana misens ili intronskom tačkastom mutacijom, sa ekspanzijom u jedan alel i tačkasta mutacija u drugom. misens tačkasta mutacija može imati blaže simptome. Ovisno o tačkastoj mutaciji, ćelije ne mogu proizvoditi frataksin, a proizvode nefunkcionalni frataksin ili frataksin koji nije pravilno lokaliziran u mitohondrijama.
Patofiziologija
FRDA utiče na nervni sistem, srce, pankreas i druge sisteme.
Degeneracija nervnog tkiva kičmene moždine uzrokuje ataksiju. Osobito su pogođeni senzorni neuronI, neophodni za usmjeravanje pokreta mišića ruku i nogu putem veze sa malim mozgom. Bolest prvenstveno pogađa kičmenu moždinu i periferne nerve.
Kičmena moždina postaje tanja i nervne ćelije gube nešto mijelinskog omotača. Prečnik kičmene moždine je manji od prečnika neoštećenih osoba, uglavnom zbog manjih ganglija dorzalnog korijena. Motorni neuroni kičmene moždine zahvaćeni su u manjoj mjeri nego senzorni. U perifernim nervima dolazi do gubitka velikih mijeliniziranih senzornih vlakana.
FRDA utiče i na strukture u mozgu, posebno na zupčasto jezgro malog mozga. Srce često razvije fibrozu, a tokom vremena razvija hipertrofiju i dilataciju lijeve komore.
Frataksin Tačna uloga frataksina ostaje nejasna. Frataksin pomaže sintezu spoja protein gvožđe-sumpor u lancu transporta elektrona da bi se stvorio adenozin-trifosfat, energetska molekula, neophodna za obavljanje metaboličkih funkcija u ćelijama. Takođe reguliše prijenos gvožđa u mitohondrijama, obezbeđujući odgovarajuću količinu reaktivnih vrsta kisika (ROS) za održavanje normalnih procesa. Jedana od posljedica nedostatka frataksina je preopterećenje mitohondraja gvožđem, koje oštećuje mnoge proteine zbog efekata na ćelijski metabolizam.
Bez frataksina, proizvodnja energije u mitohondrijama opada, a višak gvožđa stvara dodatni ROS, što dovodi do daljeg oštećenja ćelija. Niski nivoi frataksina dovode do nedovoljne biosinteze klastera gvožđe-sumpor, koji su potrebni za mitohondrijski transport elektrona i sklapanje funkcionalne akonitaze i dismetabolizma gvožđa cijele ćelije.
Dijagnoza Poteškoće u ravnoteži, gubitak propriocepcije, odsustvo refleksa i znaci drugih neuroloških problema uobičajeni su znaci fizičkog pregleda. Dijagnostički testovi se rade kako bi se potvrdili nalazi fizičkog pregleda, kao što su elektromiogram, studije nervnog provođenja, elektrokardiogram, ehokardiogram, test krvi za povišene razine glukoze i vitamina E i skeniranja kao što je rendgenski snimci za skoliozu. MRI i CT-snimci mozga i kičmene moždine obavljaju se za isklučivanje ostalih neuroloških stanja. Konačno, provodi se genetički test za potvrdu.
Druge dijagnoze mogu uključivati Charcot-Marie-Toothova bolest tipovi 1 i 2, ataksiju sa nedostatkom vitamina E, ataksijsko-okulomotorna apraksija 1 i 2, i druge ataksije sa ranim početkom.
Upravljanje Fizioterapeuti igraju ključnu ulogu u edukaciji o pravilnom držanju, upotrebi mišića i identifikaciji i izbjegavanju karakteristika koje pogoršavaju spastičnost kao što su uska odjeća, loše prilagođena invalidska kolica, bol i infekcija.
Fizioterapija obično uključuje intenzivnu motornu koordinaciju, ravnotežu i stabilizacijski trening, kako bi se sačuvali dobici. Vježbe jačanja niskog intenziteta uključene su kako bi se održala funkcionalna upotreba gornjih i donjih ekstremiteta. Vježbe istezanja i opuštanja mišića mogu se prepisati, kako bi se lakše upravljalo spazmima i spriječile deformacije. Ostali ciljevi fizioterapije uključuju povećanje neovisnosti o prijenosu i kretanju, jačanje mišića, povećanu fizičku otpornost, strategiju "sigurnog pada", učenje korištenja pomagala za kretanje, učenje kako smanjiti potrošnju tjelesne energije i razvijanje specifičnih obrazaca disanja. Govorna terapija može poboljšati kvalitet glasa.
Prognoza Bolest se različito razvija kod različitih ljudi. Općenito, oni kojima je dijagnosticirana u mlađoj dobi ili sa dužim GAA tripletnim ekspanzijama obično imaju teže simptome.
Kongestivno zatajenje srca i abnormalni srčani ritmovi su vodeći uzroci smrti, ali ljudi sa manje simptoma mogu doživjeti 60-te ili više.
Epidemiologija
FRDA utiče na indoevropsku populaciju. Rijetka je kod istočnih Azijata, subsaharskih Afrikanaca i autohtonih Amerikanaca. FRDA je najrasprostranjenija nasljedna ataksija, koja pogađa otprilike 1 od 40.000 ljudi evropskog porijekla. Muškarci i žene su podjednako pogođeni. Procijenjena prevalencija nosioca je 1/100. Studija Evropljana iz 1990-1996. izračunala je da je stopa incidencije 2,8/100.000. The prevalence rate of FRDA in Japan is 1:1,000,000.
FRDA prati isti obrazac kao haplogrupa R1b. Haplogrupa R1b je najčešća očeva loza u zapadnoj Evropi. FRDA i haplogrupa R1b su češći u sjevernoj Španiji, Irskoj i Francuskoj, rijetka u Rusiji i Skandinaviji, a prati gradijent kroz centralnu i istočnu Evropu. Populacija koja je nosila bolest prošla je kroz genetičko usko grlo u Franko-Kantabrijskoj regiji tokom posljednjeg ledenog doba.
Historija thumb|Nikolaus Friedreich Stanje je nazvano po njemačkom patologu i neurologu Nikolausu Friedreichu iz 1860-ih]]. Friedreich izvjestio je o ovoj bolesti 1863. na University of Heidelberg. Dalja opažanja obravio je u radu iz 1876.
Frantz Fanon napisao je svoju medicinsku tezu o FRDA, 1951. godine.Adam Shatz, "Where Life Is Seized" , London Review of Books, 19 January 2017
Kanadska studija iz 1984. pratila je 40 slučajeva do jednog zajedničkog para predaka koji je stigao u Novu Francusku 1634.
FRDA je prvi put bila povezana s GAA ponavljkajućom ekspanzijom na hromosomu 9 u 1996.
Reference
Vanjski linkovi Friedreich's Ataxia Global Patient Registry NIH's FRDA information page
Kategorija:Geni na hromosomu 9 Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji Kategorija:Mitohondrijske bolesti Kategorija:Poremećaji ponavljanja trinukleotida Kategorija:Rijetke bolesti