Cowdenov sindrom (također poznat kao Cowdenova bolest i sindrom višestrukih hamartoma) je autosomno dominantno nasljedno stanje koje karakteriziraju benigne izrasline zvani hamartomi, kao i povećan životni rizik od raka dojke, štitnjače, materice i drugih karcinoma. Često se nedovoljno dijagnosticira zbog varijabilnosti u prezentaciji bolesti, ali 99% pacijenata prijavljuje mukokutane simptome u dobi od 20–29 godina. Unatoč tome što ga neki smatraju prvenstveno kožnim stanjem, Cowdenov sindrom je multisistemski poremećaj koji također uključuje neurorazvojne poremećaje kao što je makrocefalija.
Incidencija Cowdenove bolesti je oko 1/200.000, što je čini prilično rijetkom. Nadalje, u liječenju ovog poremećaja neophodan je rani i kontinuirani skrining, kako bi se spriječile maligni bolesti. Povezan je s mutacijama u genu PTEN na hromosomskoj poziciji 10q23.3, za gen supresije tumora inače poznatog kao homologa fosfataze i tenzina, koji dovodi do disregulacije mTOR-puta što dovodi do grešaka u ćelijskoj proliferaciji, ćelijskom ciklusu i apoptozama. Najčešći maligni tumori povezani sa sindromom su adenokarcinom dojke (20%), a zatim adenokarcinom štitnjače (7%), karcinom skvamoznih ćelija kože (4%), a ostatak iz debelog creva, materice ili ostalih organa(1%).
Znaci i simptomi thumb|Cowdenova bolest ispoljkava tipske trihilemome na obostranim dorzalnim površinama šaka Kako je Cowdenova bolest multisistemski poremećaj, fizičke manifestacije se raščlanjuju po organskom sistemu:
Koža
Adolescentni pacijenti sa Cowdenovim sindromom razvijaju karakteristične lezije zvane trihilemomi, koje se obično razvijaju na licu, i verukozne papule oko usta i na ušima. Uobičejeni su usni papilomai. Nadalje, prisutne su i sjajne dlanske keratoze sa središnjim udubljenjem. Pri rođenju ili u djetinjstvu, klasične karakteristike Cowdenove bolesti uključuju pigmentirane genitalne lezije, lipome, epidermne nevuse i cafe-au-lait fleke. Mogu se javiti i kožni karcinomi pločastih ćelija.
Štitna žlijezda
Dvije trećine pacijenata pati od poremećaja štitnjače, a oni tipski uključuju benigne folikulske adenome ili višečvornu gušavost. Osim toga, pacijenti su podložniji razvoju raka štitnjače od opće populacije. Procjenjuje se da manje od 10% osoba s Cowdenovim sindromom može razviti folikulski karcinom štitnjače. Prijavljeni su i slučajevi papilskog karcinoma štitnjače.
Ženski i muški genitourinarni trakt
Žene imaju povećan rizik od razvoja karcinoma endometrija, koji je najveći za osobe mlađe od 50 godina. Još nije jasno da li se lejomiom maternice ( fibroidi) ili kongenitalne genitourinarne abnormalnosti češće javljaju kod pacijenata s Cowdenovim sindromom u odnosu na opću populaciju. Pojava višestrukih lipoma testisa, odnosno lipomatoze testisa, karakterističan je nalaz kod muških pacijenata sa Cowdenovim sindromom.
Gastrointestinalni trakt
Polipi su izuzetno česti jer se nalaze u oko 95% pacijenata sa Cowdenovim sindromom koji su podvrgnuti kolonoskopiji. Brojni su u rasponu od nekoliko do stotina, obično hamartomatozni podtip, a distribuirani po debelom crijevu, kao i drugim područjima unutar gastrointestinalnog trakta. Ostali tipovi polipa koje se rjeđe mogu sresti uključuju ganglioneuromatozne, adenomatozne i limfoidne polipe. Difuzna glikogena akantoza jednjaka je još jedna gastrointestinalna manifestacija povezana s Cowdenovim sindromom.
Dojke
Žene su pod povećanim rizikom od razvoja karcinoma dojke, koji je najčešća malignost uočena kod pogođenih pacijenata. Iako su prijavljeni neki slučajevi, nema dovoljno dokaza koji bi ukazivali na povezanost između Cowdenovog sindroma i razvoja muškog karcinoma dojke. Do 75% pokazuje benigna stanja dojke kao što su intraduktusni papilom, fibroadenom i fibrocistne promjene. Međutim, još nema dovoljno dokaza da se utvrdi da li se benigna bolest dojke češće javlja kod pacijenata sa Cowdenovim sindromom u odnosu na osobe bez nasljednog sindroma raka.
Centralni nervni sistem
Makrocefalija se opaža kod 84% pacijenata sa Cowdenovim sindromom. Obično se javlja zbog abnormalno uvećanog mozga ili megaencepalije. Pacijenti također mogu pokazivati dolihocefaliju. Prijavljeni su i različiti stupnjevi poremećaja iz autističnog spektra i intelektualne nesposobnosti.Lhermitte-Duclosova bolest je benigni tumor malog mozga koji se kod pacijenata sa Cowdenovim sindromom obično ne manifestira do odrasle dobi.
Genetika Cowdenov sindrom se nasljeđuje autosomno dominantno. Mutacije zametne linije u genu PTEN (fosfatazni i tenzinski homolog), gen supresor tumora, nalaze se u do 80% ovih pacijenata. Nekoliko drugih nasljednih sindroma raka, kao što je Bannayan-Riley-Ruvalcabaov sindrom, takođe su povezani sa mutacijama u genu PTEN. PTEN negativno regulira citoplazmatski put receptora tirozin-kinaze, koji je odgovoran za rast i opstanak ćelija, a također funkcioniše i za popravljanje grešaka u replikaciji DNK. Dakle, u nedostatku ovog proteina, kancerogene ćelije imaju veću vjerovatnoću da se razviju, prežive i proliferiraju.
Nedavno je otkriveno da su heterozigotne mutacije zametne linije u SEC23B, komponenti vezikula II protemskog kompleksa omotača izlučenih iz endoplazmatskog retikuluma, povezane s Cowdenovim sindromom.. Nedavno je predložena moguća interakcija između PTEN i SEC23B, s obzirom na nove dokaze da svaki ima ulogu u biogenezi ribosoma, ali to nije konačno utvrđeno.
Dijagnoza Revidirani klinički kriteriji za dijagnozu Cowdenovog sindroma za pojedinačne slučajeve zavise od jednog od sljedećih: 1.) ispunjena su tri glavna kriterija ili više koji moraju uključivati makrocefaliju, Lhermitte-Duclosov sindrom ili GI hamartome 2.) dva glavna i tri manja kriterija. Glavni i sporedni kriteriji su navedeni u nastavku: +Dijagnostički kriteriji Cowdenovog sindroma (prema Pilarski et al)Glavni kriterijiRak dojke Epitelni rak ensometrija Folikulski rak štitnjače Gastrointestinalni hamartomi (uključujući ganglioneurome, ali isključujući hiperplazijske polipe; ≥3) Lhermitte-Duclosova bolest odraslih Makrocefalija (≥97 percentil: 58 cm za žene, 60 cm za muškarce) Makulska pigmentacija glavića penisa Višestrukesluzokožne lezije (bilo što od sljedećeg): Višestruki trihilemomi (≥3, barem jednom dokazana biopsija) Akralne keratoze (≥3 palmoplantarne keratotozne jame i/ili akralne hiperkeratotozne papule) Sluzokožni neuromi (≥3) Oralni papilomi (posebno na jeziku i gingivi), višestruki (≥3) ILI dokazani biopsijom ILI dijagnosticirani kod dermatologaMali kriterijiPoremećaj iz autističkog spektra Kolorektumski karcinom Glikogena akantoza jednjaka (≥3) Lipomi (≥ 3) Mentalna nesposobnost (IQ ≤ 75) Rak bubrega Testisna lipomatoza Rak štitnjače (papilski ili folikulska varijanta papilskog) Strukturne lezije štitnjače (npr. adenom, višečvorna gušavost) Vaskularne anomalije (uključujući višestruke intrakranijalne razvojne venske anomalije)
Skrining Upravljanje Cowdenovim sindromom je usmjereno na rano otkrivanje i prevenciju tipova raka za koje se zna da se javljaju kao dio ovog sindroma. Specifične smjernice za skrining za pacijente s Cowdenovim sindromom objavila je Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak (NCCN). Nadzor se fokusira na rano otkrivanje raka dojke, endometrija, štitnjače, debelog crijeva, bubrega i kože. Pogledati ispod za kompletnu listu preporuka NCCN-a: + Smjernice za skrining za pacijente s Cowdenovim sindromom (prilagođeno iz NCCN-a)ŽeneMuškarci i žene Svijest o dojkama počinje u dobi od 18 godinaGodišnji sveobuhvatni fizički pregled počevši od 18 godina ili 5 godina prije najmlađe dobi dijagnoze komponentnog karcinoma u porodici (šta god prije nastupi), s posebnom pažnjom na pregled dojke i štitnjače Klinički pregled dojki, svakih 6–12 mjeseci, počevši od 25 godina ili 5–10 godina prije najranijeg poznatog raka dojke u porodiciGodišnji pregled štitnjače počevši od 18 godina ili 5–10 godina prije najranijeg poznatog raka štitnjače u porodici, što god je ranijeGodišnja mamografija i MR-skrining dojke počevši od 30–35 godina ili individualizirano na osnovu najranije dobi u porodiciKolonoskopija, počevši od 35 godina, zatim svakih 5 godina ili češće ako pacijent ima simptome ili se pronađu polipi Za skrining karcinoma endometrija, podstaknuti edukaciju pacijenata i brz odgovor na simptome i učešće u kliničkom ispitivanju kako bi se utvrdila efikasnost ili neophodnost modaliteta skriningaRazmisliti o ultrazvuku bubrega počevši od 40 godina, a zatim svakih 1–2 godine Razgovarati o mastektomiji i histerektomiji koja smanjuje rizik i savjetovati se u vezi sa stepenom zaštite, stepenom rizika od raka i mogućnostima rekonstrukcijeDermatološki tretman može biti indiciran za neke pacijentePozabaviti se psihosocijalnim, socijalnim i drugim aspektima kvaliteta života podvrgavanja mastektomiji i/ili histerektomiji koja smanjuje rizikRazmotriti psihomotoričku procjenu kod djece pri postavljanju dijagnoze i MR-mozga ako postoje simptomiEdukacija o znakovima i simptomima raka
Liječenje Maligosti koje se javljaju kod Cowdenovog sindroma obično se liječe na isti način kao oni koji se sporadično javljaju kod pacijenata bez nasljednog sindroma raka. Dva značajna izuzetka su rak dojke i štitnjače. Kod pacijenata s Cowdenovim sindromom kod kojih se prvi put dijagnosticira rak dojke, a razmotriti liječenje mastektomijom zahvaćene dojke, kao i preventivnu mastektomiju nezahvaćene kontralateralne dojke. U slučaju raka štitnjače ili folikulskog adenoma, preporučuje se totalna tireoidektomija čak i u slučajevima kada se čini da je zahvaćen samo jedan režanj štitne žlijezde. To je zbog velike vjerovatnoće recidiva, kao i zbog poteškoća u razlikovanju benignog od malignog rasta samo hemitireoidektomijom.
Benigne mukokutane lezije uočene kod Cowdenovog sindroma obično se ne liječe osim ako ne postanu simptomske ili deformiraju. Ako se to dogodi, brojne mogućnosti liječenja, uključujući lokalne agense, kriohirurgiju, kiretažu, a mogu se koristiti i laserska ablacija i ekscizija,.
Historija Cowdenov sindrom je opisan 1963, kada su Lloyd i Dennis opisali novu nasljednu bolest koja je predisponirala rak. Ime je dobio po porodici Cowden, u kojoj je otkriven. Oni su opisali različite kliničke karakteristike uključujući „adenoidnu facijus, hipoplaziju mandibule i maksile, visoko nepce, hipoplaziju mehkog nepca i uvule, mikrostomiju, papilomatozu usana i oralnog ždrijela, izbrazdani jezik [i] višestruke adenome štitne žlezde.”
Genetička osnova Cowdenovog sindroma otkrivena je 1997, kada su mutacije zametne linije u lokusu na 10q23 povezane s novim PTEN-supresorom tumora.
Također pogledajte Lista kožnih neoplazmi povezanih sa sistemskim sindromima
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS)
Kategorija:Geni na hromosomu 10 Kategorija:Nedostaci unutarćelijskih signalnih peptida i proteina Kategorija:Nasljedni karcinomi Kategorija:Rijetki sindromi Kategorija:Epidermni nevusi, neoplazme i ciste Kategorija:Sindromi koji utječu na dojke Kategorija:Sindromi koji utječu na probavni trakt