Autoimunski regulator (AIRE) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom AIRE sa hromosoma 21. To je gen od 13kb na hromosomu 21, regija 21q22.3m sa 545 aminokiselina. AIRE je transkripcijski faktor ekspimiran u srži (meduli), unutrašnjem dijelu timusa. To je dio mehanizma centralne tolerancije koji eliminira samoreagirajuće T-ćelije koje bi izazvale autoimunske bolesti. On izlaže T-ćelije normalnim, zdravim proteinima iz svih dijelova tijela, a T-ćelije koje reaguju na te proteine se uništavaju.
Svaka T-ćelija prepoznaje specifični antigen kada je prezhentirana u kompleksu sa molekulom glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) putem ćelija koje prezentiraju antigen. Ovo prepoznavanje se postiže T-ćelijskim receptorima eksprimiranim na površini ćelije. Receptori T-ćelija generiraju se nasumično izmešanim genskim segmentima, što rezultira veoma raznolikom skupinom T-ćelija – svaka sa jedinstvenom specifičnošću antigena. Nakon toga, T-ćelije sa receptorima koji prepoznaju sopstvene proteine moraju da se eliminišu dok su još u timusu. Djelovanjem AIRE-a, medulske epitelne ćelije timusa (mTEC) eksprimiraju glavne proteine iz drugih dijelova tijela (takozvani "tkivno ograničeni antigeni" – TRA) i T-ćelije koje reaguju na te proteine eliminiraju se ćelijskom smrću (apoptoza). Tako AIRE pokreće negativnu selekciju samoprepoznajućih T-ćelija. Kada je AIRE neispravan, T-ćelije koje prepoznaju antigene koje normalno proizvodi tijelo mogu izaći iz timusa i ući u cirkulaciju. To može rezultirati raznim autoimunskim bolestima.
O genu su prvi put objavile dvije nezavisne istraživačke grupe Aaltonen et al. i Nagamine et al. 1997. koji su bili u stanju da izoluju i kloniraju gen iz ljudskog hromosoma 21, lokus q22.3. Njihov rad je uspio pokazati da su mutacije u genu AIRE odgovorne za patogenezu autoimunskog poliglandulskog sindroma tipa I. Više uvida u Aire protein kasnije su pružili Heino et al. 2000. godine. Pokazali su da se Aire protein uglavnom eksprimira u epitelnim ćelijama srži timusa, pomoću imunohistohemijeke analize.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 545 aminokiselina, a molekulska težina 57.727 Da.
1020304050 MATDAALRRLLRLHRTEIAVAVDSAFPLLHALADHDVVPEDKFQETLHLK EKEGCPQAFHALLSWLLTQDSTAILDFWRVLFKDYNLERYGRLQPILDSF PKDVDLSQPRKGRKPPAVPKALVPPPRLPTKRKASEEARAAAPAALTPRG TASPGSQLKAKPPKKPESSAEQQRLPLGNGIQTMSASVQRAVAMSSGDVP GARGAVEGILIQQVFESGGSKKCIQVGGEFYTPSKFEDSGSGKNKARSSS GPKPLVRAKGAQGAAPGGGEARLGQQGSVPAPLALPSDPQLHQKNEDECA VCRDGGELICCDGCPRAFHLACLSPPLREIPSGTWRCSSCLQATVQEVQP RAEEPRPQEPPVETPLPPGLRSAGEEVRGPPGEPLAGMDTTLVYKHLPAP PSAAPLPGLDSSALHPLLCVGPEGQQNLAPGARCGVCGDGTDVLRCTHCA AAFHWRCHFPAGTSRPGTGLRCRSCSGDVTPAPVEGVLAPSPARLAPGPA KDDTASHEPALHRDDLESLLSEHTFDGILQWAIQSMARPAAPFPS
Struktura AIRE se sastoji od strukture sa više domena koja je u stanju da se veže za hromatin i djeluje kao regulator transkripcije gena. Specifični sastav AIRE-a uključuje domen aktivacije i regrutacije kaspaze (CARD), signal jedarne lokalizacije (NLS), SAND domen, i dva homeodomenska (PHD) prsta. SAND domen se nalazi u sredini lanca aminokiselina (aminokiseline 180–280) i posreduje u vezivanju AIRE za fosfatne grupe DNK. Druga potencijalna uloga ovog domena je da sidri AIRE za heterologne proteine. Dva domena PHD prsta bogata cisteinom na C-terminalu AIRE su PHD1 (aa 299–340) i PHD2 (aa 434–475) koji su razdvojeni regijom aminokiselina bogatom prolinom. Ovi domeni prstiju služe za čitanje hromatinskih oznaka putem stepena metilacije na repu histona H3. Tačnije, PHD1 je u stanju da prepozna nemetilaciju na H3 repu kao epigenetičku oznaku.
Integralna karakteristika AIRE-a je njegova sposobnost da se homomerizuje u dimere i trimere što mu omogućava da se veže za specifične oligonukleotidne motive. Ovo svojstvo dolazi od homogeno obojene regije (HSR) koje se nalazi na N-terminalu. Zbog strukture α-heliksnog snopa četiri spirale, HSR su osjetljivi na konformacijske promjene gena. Varijante transkripta i delecije koje uključuju ovaj domen uzrokuju nemogućnost aktiviranja transkripcije gena, sprečavanjem formiranja oligomera i mogu rezultirati APS-1.
Funkcija U timusu, AIRE uzrokuje transkripciju širokog izbora gena specifičnih za organ koji stvaraju proteine koji se obično eksprimiraju samo u perifernim tkivima, stvarajući "imunsku samosjenu" u timusu. Važno je da se samoreaktivne T-ćelije koje se snažno vezuju za autoantigen eliminišu u timusu (preko procesa negativne selekcije), inače mogu kasnije naići i vezati se za svoje odgovarajuće autoantigene i pokrenuti autoimunsku reakciju. Dakle, ekspresija ne-lokalnih proteina putem AIRE-a u timusu smanjuje opasnost od autoimunosti, promovišući eliminaciju autoreaktivnih T-ćelija koje vezuju antigene, normalno prisutne u timusu. Nadalje, otkriveno je da se AIRE eksprimira skupini stromskih ćelija u sekundarnom limfoidnom tkivu, ali ove eksprimiraju različitu skupinu TRA u poređenju sa mTEC-ima.
Istraživanja na nokaut-miševima pokazala su da AIRE funkcionira kroz iniciranje transkripcije raznolikog skupa autoantigena, kao što su insulinska, u timusu. Ovaj ekspresija zatim omogućava sazrijevanju timocita da postanu tolerantni prema perifernim organima, čime se potiskuje autoimunska bolest.
Gen AIRE je eksprimiran i u mnogim drugim tkivima. Također je eksprimiran i u 33D1+ podskupini dendritskih ćelija kod miša i u ljudskim dendritskim ćelijama.
Mehanizam Umjesto da se veže za konsenzusne sekvence promotora ciljnog gena, poput uobičajenih transkripcijskih faktora, AIRE se uključuje u koordinirane sekvence koje izvode njegovi multimolekulski kompleksi. Prvi AIRE partner koji je identificiran je CREB-vezujući protein (CBP) koji u jedarnim tijelima i koaktivator je mnogih transkripcijskih faktora. Ostali AIRE partneri uključuju transkripcije faktor b pozitivne elongacije (P-TEFb) i DNK aktivirana protein kinaze (DNK-PK). DNK-PK fosforilizira AIRE in vitro na Thr68 i Ser156. Drugi partner je DNK-topoizomeraza (DNK-TOP) IIα. Ovaj izomerazni enzim djeluje na topologiji DNK i uklanja pozitivne i negativne DNK superspirale, uzrokujući prolazne lomove DNK. Zauzvrat, ovo uzrokuje opuštanje lokalnog hromatina i pomaže u inicijaciji i postinicijacijskim događajima transkripcije gena. Izvođenjem dvolančanih prekida DNK, DNK-TOPIIα regrutuje DNK-PK i poli– (ADP-riboza) polimerazu (PARP1) koje su uključene u prekid i popravku DNK putem nehomolognog spajanja krajeva.
Patologija AIRE gen je mutiran u rijetkom autoimunskom sindromu sindromu autoimunske poliendokrinopatije tip 1 (APS-1), također poznatom kao autoimunska poliendokrinopatija-kandidijaza-ektodermna distrofija (APECED). Različite mutacije su češće među određenim populacijama u svijetu. Najčešće mutacije AIRE javljaju se na egzonima 1, 2, 6, 8 i 10. Egzoni 1 i 2 kodiraju HSR, egzon 6 kodira SAND domen, egzon 8 je u PHD-1 domenu, a egzon 10 se nalazi u regionu bogatom prolinom između dva domena PHD prstiju. Poznate mutacije gena AIRE uključuju Arg139X, Arg257X i Leu323SerfsX51.
Poremećaj AIRE rezultira razvojem niza autoimunskih bolesti, a najčešća klinička stanja u sindromu su hipoparatireoza, primarna adrenokorteksna insuficijencija i hronična mukokutana kandidijaza.OMIM
Genski nokaut mišjeg homologa "Aire" stvorio je transgeni model miša koji se koristi za proučavanje mehanizma bolesti kod ljudskih pacijenata.
Interakcije Pokazalo se da autoimunski regulator reaguje sa CREB-vezujućim proteinom.
Vidi također Lista ljudskih klastera diferencijacije za listu molekula CD-a Imunski sistem Imunska tolerancija
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 21 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika Kategorija:Imunološki sistem Kategorija:Imunologija Kategorija:Transkripcijski faktori