thumb|280px|Trodimenzijska animacija KCNE2 Član 2 naponski otvorenog kalijskog kanala potporodice E (KCNE2), znan i kao MinK-srodni peptid 1 (MiRP1), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom KCNE2 sa hromosoma 21. MiRP1 je naponski usmjereni kalijev kanal, pomoćna podjedinica (beta podjedinica) povezana sa sindromom dugog QT. Sveprisutno je izražen u mnogim tkivima i tipovima ćelija. Zbog ovoga i svoje sposobnosti da regulira više različitih ionskih kanala, KCNE2 ima značajan uticaj na brojne tipove ćelija i tkiva. Ljudski KCNE2 je član petočlane porodice ljudskih KCNE gena. KCNE proteini sadrže jednu regiju koja se proteže kroz membranu, vanćelijski N– i unuraćelijski C-terminal. KCNE proteini široko su proučavani zbog njihove uloge u srcu i genetičkoj predispoziciji za naslijeđene srčane aritmije. Gen KCNE2 također sadrži jedan od 27 jednonikleotidnih polimorfizama (SNP), povezanih s povećanim rizikom od koronarne arterijske bolesti. U novije vrijeme, također su istražene uloge KCNE proteina u različitim ne-srčanim tkivima.
Otkriće
Steve Goldstein (tada na Univerzitetu Yale) koristio je strategiju pretraživanja BLAST, fokusirajući se na KCNE1 sekvence za koje se zna da su važne za funkciju, da identifikuje povezane ekspresijske oznake sekvence (EST) u NCBI bazi podataka. Koristeći sekvence iz ovih EST-ova, klonirani su KCNE2, 3 i 4.
Struktura
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 123 aminokiseline, a molekulska težina 14.472 Da.
1020304050 MSTLSNFTQTLEDVFRRIFITYMDNWRQNTTAEQEALQAKVDAENFYYVI LYLMVMIGMFSFIIVAILVSTVKSKRREHSNDPYHQYIVEDWQEKYKSQI LNLEESKATIHENIGAAGFKMSP
Gen Gen KCNE2 nalazi se na hromosomu 21 na traci 21q22.11 i sadrži dva egzona. Pošto se ljudski KCNE2 nalazi ~79 kb od KCNE1 i u suprotnom smjeru, predlaže se da KCNE2 potiče od duplikacije gena.
Protein Ovaj protein pripada porodici kalijskih kanala KCNE i jedan je od pet pojedinačnih transmembranskih domena pomoćnih podjedinica naponski vođenog kalijskog (Kv) kanala. Protein KCNE2 detektuje se najlakše u epitelu horoidnog pleksusa, na apikalnoj strani. KCNE2 tamo formira komplekse sa podjedinicom α kalijevog kanala reguliranog naponom, Kv1.3. Pored toga, KCNE2 formira recipročno regulisane tripartitne komplekse u epitelu horoidnog pleksusa sa KCNQ1 α podjedinicom i natrijum-ovisnim myo-inozitolskim transporterom, SMIT1. Kcne2 – /– miševi pokazuju povećanu osjetljivost na napade, smanjeno vrijeme nepokretnosti u testu ovjesa repa i smanjen sadržaj mio-inozitola u cerebrospinalnoj tekućini, u poređenju sa divljim tipom legla. Mega-doziranje mio-inozitola preokreće sve ove fenotipove, sugerirajući vezu između mio-inozitola i podložnosti napadima i promjenama ponašanja kod Kcne2–/– miševa.
Želučani epitel
KCNE2 je također visoko eksprimiran u parijetalnim ćelijama želučanog epitela, također s apikalne strane. U ovim ćelijama, KCNQ1-KCNE2 K+ kanali, koji su konstitutivno aktivni, obezbeđuju kanal za vraćanje K+ iona nazad u lumen želuca. Ioni K+ ulaze u parijetalnu ćeliju kroz želučanu H+/K+-ATPazu, koja ih zamjenjuje za protone dok zakiseljava želudac. Dok su KCNQ1 kanali inhibirani niskim vančelijskim pH, aktivnost KCNQ1-KCNE2 kanala je povećana vanćelijskim protonima, što je idealna karakteristika za njihovu ulogu u parijetalnim ćelijama.
Epitel štitne žlijezde
KCNE2 formira konstitutivno aktivne K+ kanale sa KCNQ1 u bazolateralnoj membrani epitelnih ćelija štitaste žlijezde. Kcne2 – /– miševi pokazuju hipotireozu, posebno očiglednu tokom gestacija ili laktacija. KCNQ1-KCNE2 je neophodan za optimalan unos jodida u štitnjaču putem bazolateralnog natrij-jodid simportera (NIS). Jodid je potreban za biosintezu hormona štitnjače.
Srce Prvobitno je otkriveno da KCNE2 reguliše funkciju hERG kanala. KCNE2 smanjuje makroskopsku i unitarnu struju kroz hERG i ubrzava deaktivaciju hERG-a. hERG generiše IKr, najistaknutiju repolarizirajuću struju u ljudskim komorskim kardiomiocitima. hERG i IKr su vrlo osjetljivi na blokadu nizom strukturno različitih farmakoloških agenasa. Ovo svojstvo znači da mnogi korišteni ili potencijalni lijekovi imaju sposobnost da ometaju repolarizaciju ljudskih srčanih komora , što dovodi do sindroma dugog QT intervala uzrokovanog lijekovima. KCNE2 također može regulirati aktiviranu hiperpolarizaciju, ciklički nukleotid-zavisni kanal (HCN) kanale pejsmejkera u ljudskom srcu i u srcima drugih vrsta, kao i naponski vođeni kalcijev kanal Cav1.2.
Kod miševa, mERG i KCNQ1, još jedna Kv α podjedinica, regulisana KCNE2, nisu ni uticajni ni visoko eksprimirani u komorama odraslih. Međutim, Kcne2 –/– miševi pokazuju produženje QT intervala na početku u dobi od sedam mjeseci ili ranije, ako su izazvani agensom za produžavanje QT intervala kao što je sevofluran. To je zato što je KCNE2 promiskuitetna regulatorna podjedinica koja formira komplekse sa Kv1.5 i Kv4.2 u komorskim miocitima odraslih miševa. KCNE2 povećava struje kroz Kv4.2 kanale i usporava njihovu inaktivaciju. KCNE2 je potreban da bi se Kv1.5 lokalizirao na interkaliranim diskovima mišjih komorskih miocita. Delecija Kcne2 kod miševa smanjuje prirodne struje koje se stvaraju u komorskim miocitima pomoću Kv4.2, odnosno Kv1.5, Ido i IKslow
Klinički značaj
Želučani epitel Kcne2 –/– miševi pokazuju ahloridiju, želučanu hiperplaziju i pogrešan promet KCNQ1 u baznoj membrani parijetalne ćelije. Pogrešan promet nastaje zato što je KCNE3 pojačan u parijetalnim ćelijama Kcne2–/– miševa i otima KCNQ1, odvodeći ga do bazolateralne membrane. Kada su i Kcne2 i Kcne3 kod miševa deletirani, KCNQ1 se kreće do apikalne membrane parijetalne ćelije, ali je fenotip želuca još gori nego kod Kcne2–/– miševa, naglašavajući da je KCNQ1 zahtijeva kokonstituciju KCNE2 za funkcionalne atribute osim ciljanja u parijetalne ćelije. Kcne2–/– miševi također razvijaju gastritis cystica profunda i želučanu neoplaziju. Smanjenje KCNE2 kod ljudi je takođe primijećeno na mestima gastritis cystica profunda i želučanog adenokarcinoma.
Epitel štitne žlezde
Podaci dobijeni pozitronskom emisionom tomografijom pokazuju da je s KCNE2 poremećen unos 124I u štitnjaču. Delecija Kcne2 ne narušava organizaciju jodida nakon što ga preuzme NIS. Mladunci uzgojeni kod Kcne2–/– su posebno teško pogođeni jer dobijaju manje mlijeka (hipotireoza majki otežava izlučivanje mlijeka), a mlijeko koje dobijaju ima manjan T4, a oni sami ne mogu adekvatno transportovati jodid u štitnjaču. Mladunci Kcne2–/– pokazuju zaostajanje u rastu, alopeciju, kardiomegaliju i smanjenu srčanu ejekcijsku frakciju, a sve to se ublažava suplementacijom hormona štitnjače kod mladunaca ili majki. Zamjena Kcne2–/– kod mladunaca sa Kcne2+/+ majki također ublažava ove fenotipove, naglašavajući uticaj genotipa majke u ovom slučaju.
Srce
Kao što je uočeno za hERG mutacije, i mutacije gubitka funkcije KCNE2 povezane su s naslijeđenim sindromom dugog QT intervala, a hERG-KCNE2 kanali koji nose mutacije pokazuju smanjenu aktivnost u poređenju sa kanalima divljeg tipa. Osim toga, neke mutacije KCNE2 i također češći polimorfizmi povezani su sa sindromom dugog QT intervala izazvanog lijekovima. U nekoliko slučajeva, specifične varijante KCNE2 sekvence povećavaju osjetljivost na inhibiciju hERG-KCNE2 kanala lijekom koji je izazvao produženje QT intervala kod pacijenta iz kojeg je izolirana varijanta gena. Sindrom dugog QT intervala predisponira za potencijalno smrtonosne komorske srčane aritmije, uključujući torsades de pointe, koje mogu degenerirati u komorsku fibrilaciju i iznenadnu srčanu smrt. Štaviše, varijacija gena KCNE2 može poremetiti funkciju kanala HCN1-KCNE2 i to potencijalno može doprinijeti srčanoj aritmogenezi. KCNE2 je također povezan s porodičnom pretkomorskom fibrilacijom, koja može uključivati prekomjernu struju KCNQ1-KCNE2, uzrokovanu mutacijama pojačanja funkcije KCNE2.
Nedavno je u Kcne2–/– miševa otkrivena baterija vansrčanih efekata koji mogu doprinijeti srčanoj aritmogenezi kod Kcne2–/– miševa i potencijalno mogu doprinijeti ljudskim srčanim aritmijama ako se slični efekti uoče. Delecija Kcne2 kod miševa uzrokuje anemiju, netoleranciju na glukozu, dislipidemiju, hiperkalemiju i povišen serumski angiotenzin II. Neki ili svi od njih mogu doprinijeti predispoziciji za iznenadnu srčanu smrt kod Kcne2–/– miševa u kontekstu ishemije miokarda i postishemijsk aritmogeneze.
Klinički marker Multilokusna studija genetičkog rizika zasnovana na kombinaciji od 27 lokusa, uključujući gen KCNE2, identificirala je osobe s povećanim rizikom za incidentne i rekurentne događaje koronarne arterijske bolesti, kao i povećanu kliničku korist od statinskih terapija. Zasnovana je na kohortnoj studiji (studija Malmo dijeta i raka) i četiri dodatna randomizirana kontrolirana ispitivanja kohorti primarne prevencije (JUPITER i ASCOT) i sekundarna prevencijasekundarne prevencije kohorte (CARE and PROVE IT-TIMI 22).
Takođe pogledajte Naponski usmjereni kalcijski kanal KCNE1 KCNE3 KCNQ1
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Romano-Ward Syndrome
Kategorija:Geni na hromosomu 21 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika Kategorija:Ionski kanali Kategorija:Članci s videoklipovima