Oligodendrocitni transkripcijski faktor (OLIG2) jest bazni heliks-prtla-heliks (bHLH) transkripcijski faktor, protein koji je kod ljudi kodiran genom Olig2 sa hromosoma 21. Protein je dug 329 aminokiselina, veličine 32 kDa i sadrži jednan bazmi domeni koji veže DNK heliks-petlja-heliks. Jedan je od tri člana porodice bHLH. Druga dva člana su OLIG1 i OLIG3. Ekspresija OLIG2 je uglavnom ograničena u centralni nervni sistem, gdje djeluje i kao antineurigeni i neurigeni faktor u različitim fazama razvoja. OLIG2 je dobro poznat po određivanju diferencijacije motornih neurona i oligodendrocita, kao i po njegovoj ulozi u održavanju replikacije u ranom razvoju. Uglavnom je uključen u bolesti kao što su tumor na mozgu i Downov sindrom.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 323 aminokiseline, a molekulska težina 32.385 Da.
1020304050 MDSDASLVSSRPSSPEPDDLFLPARSKGSSGSAFTGGTVSSSTPSDCPPE LSAELRGAMGSAGAHPGDKLGGSGFKSSSSSTSSSTSSAAASSTKKDKKQ MTEPELQQLRLKINSRERKRMHDLNIAMDGLREVMPYAHGPSVRKLSKIA TLLLARNYILMLTNSLEEMKRLVSEIYGGHHAGFHPSACGGLAHSAPLPA ATAHPAAAAHAAHHPAVHHPILPPAAAAAAAAAAAAAVSSASLPGSGLPS VGSIRPPHGLLKSPSAAAAAPLGGGGGGSGASGGFQHWGGMPCPCSMCQV PPPHHHVSAMGAGSLPRLTSDAK
Funkcija OLIG2 je uglavnom eksprimiran u ograničenim domenima mozga i komorske zone kičmene moždine, koji stvaraju oligodendrocite i specifične tipove neurona. U kičmenoj moždini, regija pMN sekvencijijski stvara motorne neurone i oligodendrocite. Tokom embriogeneze, OLIG2 prvo usmjerava sudbinu motornih neurona, uspostavljanjem ventralnog domena progenitora motornih neurona i podstcanjem neuronske diferencijacije. OLIG2 zatim prelazi na stimuliranje formiranja prekursora oligodendrocita i diferencijacije oligodendrocita u kasnijim fazama razvoja. Osim što funkcionira kao neurogeni faktor u specifikaciji i diferencijaciji motornih neurona i oligodendrocita, OLIG2 također funkcionira kao antineurogeni faktor u ranim vremenskim razdobljima u pMN progenitorima, kako bi održao ciklički pul progenitora. Ova strana antineurogenosti OLIG2 kasnije ima veću ulogu kod malignostima poput glioma.
Uloga fosforilacije je nedavno istaknuta kako bi se objasnile višestruke funkcije OLIG2 u diferencijaciji i proliferaciji. Studije su pokazale da stanje fosforilacije OLIG2 u Ser30 određuje sudbinu korteksnih progenitorskih ćelija, u kojima će se ove progenitorske ćelije ili diferencirati u astrocite ili ostati kao neuronski progenitori. S druge strane, pokazalo se da fosforilacija na trostrukom serinskom motivu (Ser10, Ser13 i Ser14) regulira proliferativnu funkciju OLIG2. Utvrđeno je da još jedno fosforilacijsko mjesto Ser147 predviđeno bioinformatičkom analizom reguliše razvoj motornih neurona, regulacijom vezivanja između OLIG2 i NGN2. Nadalje, OLIG2 sadrži ST-kutiju, sastavljenu sekvenc sa 12 susjednih ostataka serina i treonina na poziciji Ser77-Ser88. Vjeruje se da je fosforilacija u ST-kutiji biološki funkcionalna, ali njena uloga tek treba da se razjasni i in vivo.
OLIG2 je također uključen u ontogenezu goveđih rogova. Bio je to jedini gen u lokusu goveda koji je pokazao različitu ekspresiju između navodnog pupoljka roga i prednjeg dijela čeone kože.
Klinički značaj
OLIG2 u raku OLIG2 je dobro poznat po svojoj važnosti u istraživanju raka, posebno tumora mozga i leukemija. OLIG2 je univerzalno eksprimiran u glioblastomu i drugim difuznim gliomima (astrocitomi, oligodendrogliomi i oligoastrocitomi), a koristan je pozitivni dijagnostički marker ovih tumora mozga. Konkretno, OLIG2 se selektivno eksprimira u podgrupi ćelija glioma koje su visoko tumorigene, i pokazalo se da je potreban za proliferaciju ljudskih ćelija glioma implantiranih u mozak sa teškom kombinovanom imunodeficijencijom (SCID) kod miševa.
Iako molekulski mehanizam koji stoji iza ove tumorigeneze nije sasvim jasan, nedavno je objavljeno više studija koje ukazuju na različite dokaze i potencijalnu ulogu OLIG2 u progresiji glioma. Vjeruje se da OLIG2 promovira proliferaciju nervnih matičnih i progenitornih ćelija, suprotstavljenim p53 putu, što potencijalno doprinosi progresiji glioma. Pokazalo se da OLIG2 direktno potiskuje efektor p53 tumor-supresorskog puta p21WAF1/CIP1, potiskujući acetilaciju p53 i ometajući vezivanje p53 za nekoliko pojačivačkih mjesta. Nadalje je pronađeno da je fosforilacija motiva trostrukog serina u OLIG2 prisutna u nekoliko linija glioma i da je tumorogenija nego nefosforilirani status. U studiji koja koristi ćelijsku liniju U12-1 za kontroliranu ekspresiju OLIG2, pokazano je da OLIG2 može potisnuti proliferaciju U12-1, transaktivacijom gena p27Kip1 i može inhibirati pokretljivost ćelije, aktivacijom RhoA.
Osim glioma, OLIG2 je također uključen u leukemogenezu. Gen Olig2 je zapravo prvi put identifikovan u studiji na T-ćelijama akutne limfoblastne leukemije, u kojoj je otkriveno da je ekspresija OLIG2 povišena nakon translokacije t(14;21)(q11.2;q22). Prekomjerna ekspresija OLIG2 pokazala se kasnije I kod malignosti izvan glioma i leukemije, kao što su rak dojke, melanom i ćelijske linije plućnog karcinoma nemalih ćelija. Također je pokazano da nadregulacija OLIG2 zajedno sa LMO1 i Notch1 pomaže da se obezbede proliferacijski signali.
OLIG2 u nervnim bolestima OLIG2 je također povezan s Downovim sindromom, jer se nalazi na hromosomu 21, unutar ili blizu kritične regije Downovog sindroma na istom kraku. Vjeruje se da ova regija doprinosi kognitivnim defektima Downovog sindroma. Značajno povećanje broja inhibicijskih neurona prednjeg mozga koje se često opaža kod Ts65dn miša (mišji model trisomije 21) može dovesti do neravnoteže između ekscitacije i inhibicije i abnormalnosti u ponašanju. Međutim, genetičko smanjenje OLIG2 i OLIG1, sa tri kopije na dvije, spasilo je prekomjernu proizvodnju interneurona, što ukazuje na ključnu ulogu nivoa ekspresije OLIG2 u Downovom sindromu. Povezanost između OLIG2 i nervnih bolesti (tj. shizofrenija i Alzheimerova bolest) je pod nadzorom, jer je nekoliko jednognukleotidnih polimorfizama (SNP) povezanih s ovim bolestima u OLIG2 identificirano analizom asocijacija širom genoma.
OLIG2 također ima funkcionalnu ulogu u popravci živaca. Studije su pokazale da se broj ćelija koje eksprimiraju OLIG2 povećao u leziji nakon korteksne ubodne rane, podržavajući ulogu OLIG2 u reaktivnoj gliozi. OLIG2 je također bio umiješan u stvaranje reaktivnih astrocita, vjerovatno na prolazan način ponovne ekspresije, ali mehanizmi nisu jasni.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 21 Kategorija:Transkripcijski faktori Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika