GTP-ciklohidrolaza I (GTPCH) (EC3.5.4.16) je član porodice GTP-ciklohidrolaznih enzima. GTPCH je dio biosintetskog metaboličkog puta folata i biopterina. Odgovoran je za hidrolizu gvanozin-trifosfata (GTP) da nastane 7,8-dihidroneopterin trifosfat (7,8-DHNP-3'-TP, 7,8-NH< sub>2-3'-TP).
Gen GTPCH je kodiran genom GCH1. Opisano je nekoliko alternativnih prerađenih varijanti transkripta koje kodiraju različite izoforme; međutim, ne daju sve varijante funkcionalni enzim.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 250 aminokiselina, a molekulska težina 27.903 Da.
1020304050 MEKGPVRAPAEKPRGARCSNGFPERDPPRPGPSRPAEKPPRPEAKSAQPA DGWKGERPRSEEDNELNLPNLAAAYSSILSSLGENPQRQGLLKTPWRAAS AMQFFTKGYQETISDVLNDAIFDEDHDEMVIVKDIDMFSMCEHHLVPFVG KVHIGYLPNKQVLGLSKLARIVEIYSRRLQVQERLTKQIAVAITEALRPA GVGVVVEATHMCMVMRGVQKMNSKTVTSTMLGVFREDPKTREEFLTLIRS
Funkcija
Transkribirani protein je prvi enzim i korak ograničavanja brzine u biosintezi tetrahidrobiopterina (THB, BH4), katalizator konverzije GTP u 7,8-DHNP-3'-TP. THB je esencijalni kofaktor potreban za hidroksilaciju (AAAH) aromatskih aminokiselina i sintazu dušikovog oksida (NOS), enzima u biosintezi monoaminskih neurotransmitera serotonina (5-hidroksitriptamin (5-HT)), melatonina, dopamina, norepinefrina (noradrenalina), i epinefrina (adrenalina), i dušik-oksida (NO).
Utvrđeno je da GTPCH (GCH1) i tetrahidrobiopterin feroptozom štite od ćelijske smrti, Tetrahidrobiopterin (BH4) djeluje kao moćan, difuzni antioksidans koji se odupire oksidativnom stresu i omogućava opstanak kancerskih ćelija.
Klinički značaj
Otkrivene su najmanje 94 mutacije koje izazivaju bolest u ovom genu. Mutacije u ovom genu povezane su sa zloćudnom fenilketonurijom (PKU) i hiperfenilalaninemijom (HPA), kao i malignom GTP-ciklohidrolazom I. Nedostatak GTP ciklohidrolaze I može se javiti u recesivnom i dominantnom obliku i dovesti do nedostatka određenih neurotransmitera (dopamin, noradrenalin, epinefrin i serotonin). Dominantni oblik, sa mutacijom samo u jednom od dva alela za GTP ciklohidrolazu I, uzrokuje dopamin-reaktivnu distoniju, koju karakterizira početak distonija. Pacijenti sa recesivnim oblikom imaju mutacije u oba alela za GTP-ciklohidrolazu I. Kod njih se javlja kašnjenje u razvoju i neurološka disfunkcija sa trupnom hipotonijom, hipertonijom ekstremiteta, abnormalnim pokretima, tremorima i konvulzijama, a ponekad i autonomna disfunkcija. Odgovor na liječenje je promjenjiv, a dugoročni i funkcionalni ishod je nepoznat. Kako bi se pružila osnova za poboljšanje razumijevanja epidemiologije, korelacije genotip/fenotip i ishoda ovih bolesti i njihovog utjecaja na kvalitet života pacijenata, te za procjenu dijagnostičkih i terapijskih strategija, uspostavljen je registar pacijenata kod nekomercijalne Međunarodne radne grupe za poremećaje povezane s neurotransmiterima (iNTD).
Također pogledajte Gvanozin trifosfat (GTP) Tetrahidrobiopterin (THB, BH4) Vitamin B9 (folna kiselina → folat)
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on GTP Cyclohydrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia
Kategorija:EC 3.5.4 Kategorija:Enzimi Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika