Duplikacija Xp11.2 je genomska varijacija označena kao duplikacija regije hromosoma X na kratkom kraku p, na poziciji 11.2, definisana standardnom kariotipizacijom (G-pruganjem). Ova genski bogata regija sklona preuređivanju može se dalje podijeliti na tri lokusa – Xp11.21, Xp11.22 i Xp11.23. Duplikacija može uključivati bilo koju kombinaciju ova tri lokusa. Dok dužina dupliranja može varirati od 0,5 Mb do 55 Mb, većina ih je oko 4,5 Mb i obično se dešava u području od 11,22 do11,23. Većina oboljelih žena pokazuje preferencijsku aktivaciju dupliranog X-hromosoma. Osobine oboljelih osoba značajno se razlikuju, čak i među članovima iste porodice. Duplikacija Xp11.2 može biti 'tiha' – bez očitih simptoma kod nositelja – što je poznato od asimptomskih roditelja oboljele djece koja nose duplikaciju. Uobičajeni simptomi uključuju intelektualne smetnje, kašnjenje govora i poteškoće u učenju, dok u rijetkim slučajevima djeca imaju napade i prepoznatljiv obrazac moždanih talasa kada se procijeni EEG-om (elektroencefalografija).

Simptomi i znaci Informacije o kliničkim simptomima i karakteristikama preuzete su iz baze podataka Ontologija ljudskog fenotipa. and the Unique database. Sve pogođene osobe ne moraju pokazati sve simptome. Neke od najistaknutijih karakteristika su: Intelektualna invalidnost i Učenje Smetnje u razvoju Kašnjenje govora Rani pubertet Značajni problemi sa težinom i visinom Anomalije donjih ekstremiteta (anomalije nogu i/ili stopala) Epilepsijski napadi Neobičan obrazac EEG-a sa centro-sljepoočnim žarišnim šiljastim talasima kod dece Manje crte lica

Intelektualne smetnje i smetnje u učenju Među ljudima kojima je potrebna podrška u učenju, vjeruje se da najmanje 3% nosi duplikaciju. Primjećuje se da pogođeni članovi iste porodice sa istom mikroduplikacijom Xp11.2 općenito imaju slične profile učenja. Čini se da djeca s malim duplikacijama od 0,5-1,3 Mb imaju blage poteškoće u učenju, dok druga s tipičnim dupliranjem od oko 4,5 Mb općenito imaju granične, blage ili umjerene smetnje u učenju. Ekstremni slučaj sa veoma velikim dupliranjem od 55 Mb pokazao je da ima ozbiljan intelektualni nedostatak.

Kašnjenje govora Govor je vrlo često zahvaćen i obično prvi znak. Čini se da su pogođeni i govor i razumijevanje, u različitim stepenima. Nizak tonus mišića lica leži u pozadini poteškoća u stvaranju određenih zvukova govora. Također se primjećuju nazalni ili promukli glas. Poznato je da bebe ne mogu sisati iz dojke u ranom djetinjstvu zbog slabih mišića lica.

Rani pubertet Rani pubertet javlja se kod 80% oboljele djece ili odraslih, pri čemu djevojčice počinju s menstrualnim ciklusom već u dobi od 9 godina, a dječaci pokazuju znakove puberteta u dobi od 8,5 godina. Jedan dječak iz Uniquea je pubertet završio do 13. godine.

Problemi sa težinom Pogođena djeca pokazuju sklonost ka prekomjernoj težini. Ovo može ukazivati na probleme s metabolizmom.

Anomalije donjih ekstremiteta Anomalije donjih udova ili stopala su česte kod ljudi sa duplikacijom Xp11.2, pogađajući oko 71% slučajeva. Karakteristike uključuju ravna stopala, zakrivljena stopala (pes cavus), klupsko stopalo (talipe), uska stopala, prepletene ili spojene ručne/stopalne prste (sindaktilija), klinodfaktiliju i hipoplaziju petog prstai prste koji se sužavaju.

Neobičan obrazac EEG Zabilježen je tipski obrazac električne aktivnosti u mozgu oboljele djece, opisan kao „subklinički napadi“. Neobičan elektroencefalografski obrazac karakteriziran rolandskim šiljcima i/ili kontinuiranim šiljcima tokom sporog sna (CSWS), koji se također nazivaju centro-sljepoočni žarišni šiljak, koji postoji u djetinjstvu.

Manje crte lica Uobičajene neobične karakteristike uključuju kratku ili ravnu brazdu između nosa i gornje usne (filtrum), veliki, visoki ili duboki nosni most, guste i/ili jednolične obrve (spojene obrve) , i tanke usne.

Uzrok Koristeći komparativnu genomsku hibridizaciju (aCGH) za skrining 2.400 osoba sa izolovanom ili sindromskom mentalnom retardacijom na varijaciju broja kopija, Giorda et al. (2009) identifikovali su 8 (0,33%) nepovezanih pojedinaca, 2 muškarca i 6 žena, sa mikroduplikacijom na hromosomskom segmentu Xp11.23-p11.22. Preuređenje je bilo porodično kod 3 pacijenta. Pacijentkinja je podijelila duplikat od 4,5 Mb sa svojom zahvaćenom majkom i sestrom, a nepovezani pacijent dijelio je duplikat od 4,5 Mb sa svojom zahvaćenom majkom i sestrom. Treći nepovezani muškarac naslijedio je manju kopiju od 0,8 Mb od svoje majke koja nije bila pogođena. Tri dodatne osobe imale su de novo 4,5-Mb duplikate, a još 2 su imale djelimično preklapajuće de novo 6,0- i 9,2-Mb duplikacije. Duplikacije očevog porijekla dokazane su u svim de novo ženskim slučajevima. Šest oboljelih žena imalo je selektivnu inaktivaciju normalnog hromosoma X, dok su 3 imale slučajnu inaktivaciju X. Prelomne tačke su identifikovane kod 8 osoba. Ponavljajuća duplikacija je distalno praćena segmentnom duplikacijom (D-REP na 47,8-48,2 Mb), koja sadrži klaster gena i pseudogena sinovijski sarkom X tačka preloma (SSX) i proksimalno kompleksno ponavljanje (P-REP na 52,1-53,1 Mb) bogato genima SSX, melanomskog antigena i X antigena (XAGE). Analiza sekvence spojeva je pokazala da su rekurentne 4,5-Mb duplikacije bile posredovane nealelnom homolognom rekombinacijom (NAHR) ili Alu-posredovanom rekombinacijom. Većina ovih rekombinacija dogodila se između bočnih kompleksnih segmentnih duplikacija. Regija duplikacije i varijacije broja kopija mogu se dalje potvrditi fluorescentnom in-situ hibridizacijom (FISH) i PCR-om.

Genetika Duplikacija na Xp11.2, posebno regiji Xp11.22-11.23 je sindromna i implicirana je u X-vezanoj mentalnoj nesposobnosti. Duplikacija hromosoma može biti de novo ili porodična. Porodični nositelji male duplikacije (<1 Mb) pokazuju X-vezano recesivno nasljeđivanje. Sve ostale oboljele osobe s većom duplikacijom imaju dominantnu ekspresiju i uporedive kliničke fenotipove, bez obzira na spol, veličinu duplikacije i obrazac X-inaktivacija.

Xp11.22 sadrži približno 5 Mb DNK (chrX:49,800,001–54,800,000, hg19). Brojne patogene delecije i duplikacije koje uključuju Xp11.22 su opisane kod osoba sa zaostatkom u razvoju, intelektualnom invalidnošću i/ili autizmom. Ovi fenotipovi se pripisuju promjenama u broju kopija nekoliko gena uključujući HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 i FAM120C.

HUWE1 Protein 1 koji sadrži domene HECT, UBA i WWE (HUWE1) je ubikvitin ligaza porodice HECT koja se nalazi na hromosomu X, pozicija Xp11.22 sa rastućom genetičkom vezom sa rakom i intelektualnom nesposobnošću. Ekspresija gena HUWE1 nalazi se u nekoliko mišjih tkiva, uključujući korteks, hipokampus, jezik, oči, bubrege, jetru, nadbubrežnu žlijezdu i fibroblaste. Povećani broj kopija "HUWE1" povezan je s nesindromskom intelektualnom invalidnošću. Misens mutacije u HUWE1 javljaju se u više porodica sa intelektualnim poteškoćama, uključujući porodice sa Juberg-Marsidi-Brooksovim sindromom. Pacijenti s misens mutacijama u HUWE1 dijele kliničke karakteristike s pacijentima s duplikacijom HUWE1. Ovo sugerira da bi i povećana i smanjena funkcija HUWE1 mogla biti povezana s intelektualnim invaliditetom, ali dokazi iz sistema modela in vivo koji podržavaju ili pobijaju ovu mogućnost i dalje nedostaju.

KDM5C KDM5C (lizin-specifična demetilaza 5C) također poznat kao jumonji, A/T-bogati interaktivni domen 1C (JARID1C) nalazi se na X hromosomu na sekvenci Xp11.22-p11.21 . Gen kodira protein od 1.560 aminokiselina koji pripada potporodici proteina JARID1, koji se vezuju za DNK. Protein posjeduje H3K4me3-specifičnu aktivnost demetilaze i pokazalo se da funkcionira kao represor transkripcije kao RE-1-utišavajući komleksni transkripcijski faktor (REST).

Mutacije u KDM5C uzrokuju Claes-Jensenov tip sindromskog X-vezane intelektualne invalidnosti karakteriziran umjerenim do teškim ID-om, abnormalnostima govora i drugim kliničkim nalazima kao što su napadi i agresivno ponašanje kod nekih osoba. Postoji i izvještaj o mutaciji kod pacijenta s poremećajem iz autističnog spektra. Studija je pokazala da "Kdm5c"-nokaut miševi pokazuju adaptivne i kognitivne abnormalnosti slične onima kod ljudskih X-vezanih intelektualnih invalidnosti i zaključila da dinamika metilacija histona oblikuje neuronsku mrežu.

IQSEC2 IQ motiv i Sec7 domen 2 (IQSEC2), također poznat i kao BRAG1 ili IQ-ARFGEF, nalazi se na X hromosomu, regija Xp11.22 i kodira guaninski faktor izmjene nukleotida za ARF porodicu GTP-vezujućih proteina (ARFGEF). Eksprimira se u neuronima i uključen je u organizaciju citoskeleta, dendritsku morfologiju kičmene moždine i ekscitatornu sinapsnu organizaciju.

Mutacije u IQSEC2 su široko povezane u slučajevima X-vezane nesindromske mentalne zaostalosti, pri čemu su neke žene nositeljice prijavljene s teškoćama u učenju. Poznato je da ovaj gen ima značajnu ulogu u održavanju homeostaze unutar neuronskog okruženja ljudskog mozga. Promjena aktivnosti faktora izmjene guaninskih nukleotida može uticati na regulaciju organizacije aktinskog citoskeleta i neuronskog razvoja u mozgu, smanjenom aktivacijom ARF6 supstrata ili defektom u aktivnosti vezivanja GTP-a.

Dvije intragenske duplikacije za koje se predviđa da će uzrokovati terminacijske mutacije na X-hromosomu koje uključuju "IQSEC2" identificirane su u dva "de novo" slučaja, a jedna nonsens mutacija opisana je kod tri dodatna muška pacijenta s teškom intelektualnom invalidnošću i dodatnim kliničkim karakteristikama, uključujući hipotoniju novorođenčadi, odgođene motorne vještine, napade, strabizam, autistično ponašanje, stereotipne pokrete ruke po sredini, mikrocefaliju, malo-nema hodanja, malo-nema jezične vještine, značajni problemi u ponašanju i blago abnormalne crte lica. Nova "de novo" mutacija u genu "IQSEC2", identifikovana dijagnostičkim sekvenciranjem egzoma, pokazala je značajno kašnjenje u razvoju, napade, hipotoniju, oštećenje vida, plagiocefaliju, osobine slične autistima, odsutne jezičke vještine i abnormalni nalazi MR. Gen "IQSEC2" ima veću ulogu u uzroku X-vezanog kognitivnog oštećenja nego što se ranije mislilo. Dodatno razmatranje je opravdano s obzirom na sindromsku prirodu njegove fenotipske povezanosti.

TSPYL2 Testis-specifični Y-kodirani protein (TSPY) Like 2 (TSPYL2) kodira člana TSPY-like/SET/nukleosoma sklopa natporodice proteina-1 i nalazi se na X hromosomu na Xp11.22. Kodirani protein je lokaliziran na jedarcetu gdje funkcionira u remodeliranju hromatina i kao inhibitor progresije ćelijskog ciklusa. U skladu s mogućom ulogom Tspyl2 puteva u neurorazvoju, mikroduplikacija Xp11.2 koja uključuje lokus TSPYL2 prijavljena je kod muških pacijenata sa poremećajima hiperaktivnosti i deficita pažnje.

SHROOM4 Član porodice Shroom 4 (SHROOM4), također poznat kao KIAA1202, kodira člana APX/Shroom porodice, koji sadrži N-terminalni PDZ domen i C-terminalni motiv ASD2. Nalazi se na X hromosomu na Xp11.22 i uglavnom je povezan sa Stocco dos Santos X-povezanim sindromom mentalne retardacije koji karakteriziraju kognitivni poremećaji. Kodirani protein može imati ulogu u arhitekturi citoskeleta. Simptomi mutacije gena SHROOM4 u originalnoj porodici koju je opisao Stocco dos Santos uključuju tešku intelektualnu nesposobnost, bilateralnu kongenitalnu luksaciju kuka i nizak rast. Također je otkriveno da je gen SHROOM4 poremećen kod dvije nepovezane žene s blagim do umjerenim intelektualnim invaliditetom. Ostale karakteristike uključivale su kašnjenje ili nikakav govor, napade, kifozu i hiperaktivnost. Žene nositeljice pokazale su napade i depresiju. U više od 1000 kontrolnih X hromosoma, nisu identifikovane mutacije u SHROOM4.

Također pogledajte X-vezana intelektualna nesposobnost

Reference

Vanjski linkovi NCBI Map Viewer

Kategorija:Rijetki genetički sindromi Kategorija:Nasljedne bolesti i poremećaji