thumb|Više faktora određuje da li će tumorske ćelije biti eliminirane putem imunskog sistema ili će izbjeći otkrivanje. Tumorsko mikrookruženje (TME) je okruženje oko tumora, uključujući okolne krvne sudove, imunske ćelije, fibroblaste, signalirajuće molekule i vanćelijski matriks (ECM. Tumor i okolno mikrookruženje su usko povezani i u stalnoj su interakciji. Tumori mogu uticati na mikrookruženje, oslobađanjem vanćelijskih signala, poodsticanjem tumorske angiogeneze i izazivanjem periferne imunsketolerancije, dok imunske ćelije mogu uticati na rast i razvoj mikrookruženja kancerogenih ćelija.

Vaskulatura

Oko 80 - 90% kancera su karcinomi, ili karcinomi koji nastaju iz epitelnog tkiva. Ovo tkivo nije vaskularizirano, što sprečava tumore da narastu veći od 2 mm u prečniku bez izazivanja novih krvnih sudova. Angiogeneza se pojačava kako bi nahranila ćelije raka, i kao rezultat toga formirana vaskulatura se razlikuje od normalnog tkiva.

Povećana propusnost i efekat zadržavanja

Efekat poboljšane permeabilnosti i retencije (EPR) je zapažanje da je vaskulatura tumora često nepropusna i akumulira molekule u krvotoku u većoj mjeri nego u normalnom tkivu. Ovaj efekat upale se ne vidi samo u tumorima, već iu hipoksičnim područjima srčanih mišića nakon infarkta miokarda. Smatra se da ova permeabilna vaskulatura ima nekoliko uzroka, uključujući nedovoljno pericita i deformisanu baznu membranu.

Hipoksija

thumb|Tumorska stroma i vanćelijski matriks u hipoksiji

Mikrookruženje tumora je često hipoksijsko. Kako se tumorska masa povećava, unutrašnjost tumora postaje sve dalje od postojećeg dotoka krvi. Dok angiogeneza može smanjiti ovaj efekt, parcijalni pritisak kisika je ispod 5 mm Hg (venska krv ima parcijalni pritisak kisika od 40 mm Hg) u više od 50 % lokalno uznapredovalih solidnih tumora. Hipoksijska sredina dovodi do genetičke nestabilnosti, što je povezano s progresijom raka, putem smanjenja mehanizama popravka DNK kao što su nukleotidni ekscizijski popravak (NER) i puteva popravaka neusklađenosti (MMR). Hipoksija također uzrokuje pojačanu regulaciju faktora 1 alfa izazvanog hipoksijom (HIF1-α), koji inducira angiogenezu i povezan je sa lošijom prognozom i aktivacijom gena povezanih s metastazama, što dovodi, naprimjer, do povećane migracije ćelija i također remodeliranja ECM-a.

Dok nedostatak kisika može uzrokovati glikolitsko ponašanje u ćelijama, a neke tumorske ćelije također prolaze kroz aerobnu glikolizu, u kojoj preferirano proizvode laktat iz glukoze čak i ako im daju dovoljno kisika, što se naziva Warburgov efekat. Bez obzira na uzrok, ovo ostavlja vanćelijsko mikrookruženje kiselim (pH 6,5–6,9), dok same ćelije raka mogu ostati neutralne (pH 7,2–7,4). Pokazalo se da to izaziva veću migraciju ćelija in vivo i in vitro, moguće podsticanjem degradacije ECM-a.

Stromske ćelije U biologiji raka, stroma se definira kao nemaligne ćelije koje su prisutne u mikrookruženju tumora. Stroma čini varijabilni dio cijelog tumora; do 90% tumora može biti stroma, a preostalih 10% kao ćelije raka. U stromi su prisutni mnogi tipovi ćelija, ali četiri obilna tipa su fibroblasti, T-ćelije, makrofagi i endotelne ćelije. Stroma koja okružuje tumor često reaguje na intruziju putem upala, slično kao što bi mogla reagovati na zarastanje rana. Upala može podstaknuti angiogenezu, ubrzati ćelijski ciklus i spriječiti smrt ćelijaa, a sve to povećava rast tumora.

Fibroblasti povezani sa karcinomom

Fibroblasti povezani s karcinomom (CAF) su heterogena grupa fibroblasta čiju funkciju piratiraju ćelije raka i preusmjeravaju ka kancerogenezi. Ove ćelije obično potiču od normalnih fibroblasta u okolnoj stromi, ali mogu doći i od pericita, ćelija glatkih mišića, fibrocita, mezenhimskih matičnih ćelija (MSC, često izvedeni iz koštanw srži), ili putem epitelno-mezenhimske tranzicije (EMT) ili endotelno-mezenhimske tranzicije (EndMT). Za razliku od svojih normalnih pandana, CAF ne usporavaju rast raka "in vitro". CAF obavljaju nekoliko funkcija koje podržavaju rast tumora, kao što je izlučivanje faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), trombocitni faktor rasta (PDGF) i drugi pro-angiogeni signali za induciranje angiogeneze. CAF-ovi također mogu lučiti transformirajući faktor rasta beta (TGF-β), koji je povezan s EMT, procesom kojim ćelije raka mogu metastazirati, i povezani su sa inhibicijom citotoksičnim T-ćelijama i prirodnim T-ćelijama ubicama. Kao fibroblasti, CAF-ovi su u stanju da prerade ECM, kako bi uključili više parakrinih signala preživljavanja kao što su IGF-1 i IGF-2, čime se promovira preživljavanje okolnih ćelija raka. CAF-ovi su također povezani sa reverznim Warburgovim efektom gdje CAF-ovi izvode aerobnu glikolizu i hrane laktat ćelijama raka.

Nekoliko markera identifikuje CAF, uključujući ekspresiju α aktina glatkih mišića (αSMA), vimentin, receptor faktora rasta izveden iz trombocita α (PDGFR-α), receptor faktora rasta iz trombocita β (PDGFR-β), fibroblast specifični protein 1 (FSP-1) i protein aktivacije fibroblasta (FAP). Nijedan od ovih faktora ne može se koristiti za razlikovanje CAF-a od svih ostalih ćelija sam po sebi.

Remodeliranje vanćelijskog matriksa thumb|HIF reguliše interakcije ćelija raka sa biosintezom ECM i ECM Fibroblasti su zaduženi za odlaganje većine kolagena, elastina, glikozaminoglikana, proteoglikana (npr. perlekan) i glikoproteina u ECM. Kako se mnogi fibroblasti transformišu u CAF tokom kancerogeneze, to smanjuje količinu proizvedenog ECM-a i ECM koji se proizvodi može biti deformisan, poput kolagena koji je labavo tkan i nije ravan, možda čak i zakrivljen. Osim toga, CAF-ovi proizvode matriksne metaloproteinaze (MMP) koje cijepaju proteine unutar ECM-a. CAF-ovi također mogu poremetiti ECM silom, stvarajući trag koji može pratiti ćelija karcinoma. U oba slučaja, uništavanje ECM omogućava ćelijama raka da pobjegnu sa svoje in situ lokacije i intravaziraju u krvotok, gdje mogu sistematski metastazirati. Također može obezbijediti prolaz za endotelne ćelije da završe angiogenezu do mjesta tumora.

Uništavanje ECM-a također modulira signalne kaskade kontrolirane interakcijom receptora na površini ćelije i ECM-a, a također otkriva mjesta vezivanja koja su prethodno bila skrivena, poput integrina alfa-v beta-3 (αVβ3) na površini ćelije melanoma mogu biti vezane, kako bi se spasile od apoptoza nakon razgradnje kolagena. Osim toga, proizvodi razgradnje mogu imati i nizvodne efekte koji mogu povećati tumorigenost ćelija raka i mogu poslužiti kao potencijalni biomarkeri. Uništavanje ECM-a također oslobađa citokine i faktore rasta koji su pohranjeni u njima (naprimjer, VEGF , osnovni faktor rasta fibroblasta (bFGF), insulinoliki faktor rastas (IGF1 i IGF2), TGF-β, EGF, faktor rasta sličan EGF-u koji veže heparin (HB- EGF) i faktor nekroze tumora (TNF), koji mogu povećati rast tumora. Cijepanje komponenti ECM-a također može osloboditi citokine koji inhibiraju tumorigenezu, kao što je degradacija određenih tipova kolagena koji mogu da formiraju endostatin, restin, kanstatin i tumstatin, koji imaju antiangiogene funkcije.

Ukrućenje ECM je povezano sa progresijom tumora. Ovo ukrućenje može se djelimično pripisati CAF-ima koji luče lizil-oksidazu (LOX), enzim koji umrežava kolagen IV koji se nalazi u ECM-u.

Imunske ćelije

thumb| Imunske ćelije povezane sa tumorom u tumorskom mikrookruženju (TME) modela raka dojke thumb|Imunske kontrolne tačke imunosupresivnih akcija povezanih s rakom dojke

Supresorske ćelije izvedene iz mijeloida i makrofagi povezani sa tumorom

Supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC) su heterogena populacija ćelija mijelogenog porijekla sa potencijalom da potisnu T-ćelijske odgovore. Reguliraju popravak rana i upalu i brzo se šire kod raka, što je u korelaciji s tim da se znakovi upale vide na većini, ako ne i na svim tumorskim mjestima. Tumori mogu proizvesti egzosome koji stimuliraju upale putem MDSC-a. Ova grupa ćelija uključuje neke makrofage povezane s tumorom (TAM). TAM-ovi su centralna komponenta u snažnoj vezi između hronične upale i raka. TAM se regrutuju u tumor kao odgovor na upalu povezanu s rakom. Za razliku od normalnih makrofaga, TAM nemaju citotoksičnu aktivnost. TAM-ovi su inducirani in vitro izlaganjem progenitora makrofaga različitim imunskim regulatornim citokinima, kao što su interleukin 4 (IL-4) i interleukin 13 (IL-13). TAM-ovi se skupljaju u nekrotskim regijama tumora gdje su povezani sa skrivanjem ćelija raka od normalnih imunskih ćelija lučenjem interleukina 10 (IL-10), pomažući angiogenezu izlučivanjem vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i sintazom dušik-oksida(NOS), podržava rast tumora izlučivanjem epidermnog faktora rasta (EGF) i remodeliranjem ECM. TAM-ovi pokazuju sporu aktivaciju NF-κB, što omogućava tinjajuću upalu koja se vidi kod raka. Povećana količina TAM-a povezana je sa lošijom prognozom. TAM predstavljaju potencijalnu metu za nove terapije raka.

TAM-ovi su povezani sa upotrebom egzosoma za isporuku mikroRNK (miRNK) koja potencira invaziju u ćelije raka, posebno ćelije raka dojke.

Neutrofili Neutrofili su polimorfojedarne imunske ćelije koje su kritične komponente urođenog imunskog sistema. Neutrofili se mogu akumulirati u tumorima i kod nekih karcinoma, kao što je adenokarcinom pluća, njihovo obilje na mjestu tumora povezano je sa pogoršanom prognozom bolesti. Kada se uporede među 22 različita tumor infiltrirajuće leukocitne (TIL) podskupine, neutrofili su posebno važni kod različitih karcinoma, što je ilustrovano metaanalizom hiljada ljudskih tumora iz različitih histologija (zvanih [http:/ /precog.stanford.edu PRECOG]) koju su vodili Ash Alizadeh i kolege sa Stanford University. Broj neutrofila (i prekursora mijeloidnih ćelija) u krvi može biti povećan kod nekih pacijenata sa solidnim tumorima. Eksperimenti na miševima uglavnom su pokazali da neutrofili povezani s tumorom pokazuju funkcije koje podstiču tumor, ali manji broj studija pokazuje da neutrofili također mogu inhibirati rast tumora. Fenotipovi neutrofila su raznoliki i identificirani su različiti fenotipovi neutrofila u tumorima. Kod miševa, neutrofili i 'supresorske ćelije izvedene iz granulocitnih mijeloida' se često identifikuju pomoću istih antitijela na površini ćelije, korištenjem protočne citometrije i nejasno je da li se to preklapaju ili razlikuju populacije.

Tumor- infiltrirajući limfociti

Limfociti koji se infiltriraju tumorom (TIL) su limfociti koji prodiru u tumor. TIL-ovi imaju zajedničko porijeklo sa mijelogenim ćelijama hematopoetskih matičnih ćelija, ali se razlikuju u razvoju. Koncentracija je općenito u pozitivnoj korelaciji. Međutim, samo kod melanoma je autologna TIL transplantacija uspjela kao tretman. Ćelije raka induciraju apoptozu aktiviranih T-ćelija (klasa limfocita) sekrecijom egzozoma koji sadrže ligande smrti kao što su FasL i TRAIL, i istim metodom isključuju normalan citotoksični odgovor prirodnih ćelija ubica (NK-ćelije). Ovo sugerira da ćelije raka aktivno rade na obuzdavanju TIL-a.

T-ćelije Pretkliničke studije na miševima impliciraju CAF, TAM i mijelomonocitne ćelije (uključujući nekoliko supresorskih ćelija dobijenih iz mijeloida (MDSC)) u ograničavanju akumulacije T-ćelija u blizini ćelija raka. Prevazilaženje ovog ograničenja, u kombinaciji sa antagonistom kontrolne tačke T-ćelija, otkrilo je pojačane antitumorske efekte. Vaskulatura tumora također ima aktivnu ulogu u ograničavanju ulaska T-ćelija u TME.