Preeklampsija (grč. eklampsija = munja) je poremećaj trudnoće koji se karakteriše pojavom visokog krvnog pritiska i često značajnom količinom proteina u urinu. Kada se pojavi, stanje počinje nakon 20 sedmica trudnoće. U teškim slučajevima bolesti može doći do razgradnje crvenih krvnih zrnaca, niskog broja trombocita, oštećena funkcija jetre, disfunkcija bubrega, otoka, kratkog daha zbog tečnosti u plućima, ili smetnje vida. Preeklampsija povećava rizik od neželjenih ishoda i za majku i za fetus. Ako se ne liječi, može dovesti do napada u kojem trenutku je poznata kao eklampsija.
Znakovi i simptomi Edemi (posebno na rukama i licu) prvobitno su se smatrali važnim znakom za dijagnozu preeklampsije. Međutim, budući da je edem česta pojava u trudnoći, njegova korisnost kao razlikovnog faktora u preeklampsiji nije velika. Edem udubljenja (neuobičajeno oticanje, posebno šaka, stopala ili lica, vidljivo ostavljanjem udubljenja kada se pritisne) može biti značajan simptom i treba ga prijaviti ljekaru.
Općenito, nijedan od znakova preeklampsije nije specifičan, pa je vjerovatnije da će čak i konvulzije u trudnoći imati druge uzroke osim eklampsije u modernoj praksi. Nadalje, simptom kao što je bol u epigastriju može se pogrešno protumačiti kao žgaravica. Uobičajene karakteristike preeklampsije koje se testiraju tokom preneonatausnih posjeta uključuju povišen krvni pritisak i višak proteina u urinu. Dijagnoza ovisi o pronalaženju podudarnosti nekoliko preeklamptičnih karakteristika, a konačni dokaz je njihova regresija u danima i sedmicama nakon porođaja.
Uzroci Ne postoji definitivan poznat uzrok preeklampsije, iako je vjerovatno povezan s brojnim faktorima. Neki od ovih faktora uključuju: Abnormalna placentacija (formiranje i razvoj placente) Imunski faktori Prethodna ili postojeća patologija majke—preeklampsija se češće viđa kod osoba s već postojećom hipertenzijom, gojaznošću ili sindromom antifosfolipidnih antitijela ili onih s historijom preeklampsije Dijetetski faktori, npr. pokazalo se da suplementacija kalcija u područjima gdje je dijetetski unos kalcija nizak smanjuje rizik od preeklampsije Faktori okoline, npr. zagađenje zraka
Oni sa dugotrajnim visokim krvnim pritiskom imaju rizik 7 do 8 puta veći od onih bez.
Fiziološki, istraživanja su povezala preeklampsiju sa sljedećim fiziološkim promjenama: promjene u interakciji između imunskog odgovora majke i placente, ozljeda placente, ozljeda endotelnih ćelija, promijenjena vaskularna reaktivnost, oksidativni stres, neravnoteža među vazoaktivnim supstancama, smanjen intravaskularni volumen i diseminirana intravaskularna koagulacija.Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R (August 2010). "Pre-eclampsia". Lancet. 376 (9741): 631–44. doi:10.1016/S0140-6736(10)60279-6. PMID 20598363. S2CID 208792631.
Iako je tačan uzrok preeklampsije i dalje nejasan, postoje jaki dokazi da je glavni uzrok koji predisponira ženu podložnu preeklampsiji abnormalno implantirana posteljica. Ova abnormalno implantirana placenta može dovesti do loše perfuzije maternice i placente, što dovodi do stanja hipoksije i povećanog oksidativnog stresa i oslobađanja antiangiogenih proteina zajedno sa upalnim medijatorima u majčinu plazmu. Glavna posljedica ovog slijeda događaja je generalizirana endotelna disfunkcija. Abnormalna implantacija može proizaći iz odgovora imunskog sistema majke na placentu, posebno nedostatak utvrđene imunske tolerancije u trudnoći. Endotelna disfunkcija dovodi do hipertenzije i mnogih drugih simptoma i komplikacija povezanih s preeklampsijom. Osobe s preeklampsijom mogu imati manji rizik od raka dojke.
Abnormalni hromosom 19 klaster mikroRNA (C19MC) oštećuje horionske resice i trofoblastnu ćelijsku invaziju na spiralne arterije, uzrokujući visoku otpornost, nizak protok krvi i slabu opskrb fetusa nutrijentima.
Genetički faktori Uprkos nedostatku znanja o specifičnim uzročnim mehanizmima preeklampsije, postoje jaki dokazi koji ukazuju na to da je rezultat i okolišnih i nasljednih faktora. Studija iz 2005. godine pokazala je da žene sa srodnikom u prvom stepenu koji su imali preeklampsijski porođaj imaju dvostruko veće šanse da je razviju. Nadalje, muškarci u srodstvu s nekim sa pogođenim porodom imaju povećan rizik od preeklampsijske trudnoće. Fetusi zahvaćeni preeklampsijom imaju veće šanse za kasnije komplikacije trudnoće, uključujući ograničenje rasta, nedonoščad i mrtvorođenčad.
Smatra se da je početak preeklampsije uzrokovan nekoliko složenih interakcija između genetičkih i okolimskih i faktora. Dosadašnje razumijevanje specifično nasljednog uzroka uključuje neravnotežu angiogenih faktora u placenti. Angiogeneza uključuje rast novih krvnih sudova iz postojećih sudova, a neravnoteža tokom trudnoće može uticati na vaskularizaciju, rast i biološku funkciju fetusa. Smatra se da je nepravilna ekspresija ovih faktora kontrolisana višestrukim lokusima na različitim hromosomima. Istraživanja na ovu temu su ograničena zbog heterogene prirode bolesti. Genotipovi majke, oca i fetusa imaju ulogu, kao i složeni epigenetički faktori kao što su da li roditelji puše, starost majke, seksualna kohabitacija i gojaznost. Za sada postoji vrlo malo razumijevanja mehanizama ovih interakcija. Zbog poligenske prirode preeklampsije, većina studija koje su do sada sprovedene na ovu temu koristile su studije asocijacije na nivou genoma.
Jedan od poznatih efektora preeklampsije je fetusni lokusi FLT1. Lociran na hromosomu 13 u q12 regiji. FLT1 kodira Fms sličnu tirozin-kinazu 1, angiogeni faktor izražen u fetusnim trofoblastima. Angiogeni faktori su ključni za vaskularni rast u placenti. FLT1 topiva izoforma uzrokovana prerađenom varijantom je sFLT1, koji djeluje kao antiangiogeni faktor, smanjujući vaskularni rast u placenti. Zdravu, normotenzivnu trudnoću karakteriše ravnoteža između ovih faktora. Međutim, pojačana regulacija ove varijante i prekomjerna ekspresija sFL1 mogu doprinijeti endotelnoj disfunkciji. Smanjeni vaskularni rast i endotelna disfunkcija manifestuju se prvenstveno simptomima kod majke kao što su zatajenje bubrega, edem i napadi. Međutim, ovi faktori također mogu dovesti do neadekvatne opskrbe fetusa kisikom, hranjivim tvarima ili krvlju. Nadalje, u ovoj regiji lokusa, uočeno je nekoliko jednonukleotidnih polimorfizama (SNP) koji utiču na prekomjernu ekspresiju sFL1. Konkretno, aleli rizika SNP-a rs12050029 i rs4769613 povezani su s niskim brojem crvenih krvnih zrnaca i nose povećan rizik od kasne preeklampsije.
Patauov sindrom, ili trisomija 13, takođe je povezan sa regulacijom sFLT1 zbog dodatne kopije hromosoma 13. Zbog ove povećane regulacije antiangiogenog faktora, žene sa trisomijom 13 u trudnoći često doživljavaju smanjenu vaskularizaciju placente i imaju veći rizik od razvoja preeklampsije.
Osim fetusih lokusa, bilo je nekih majčinih lokusa identificiranih kao efektori preeklampsije. Ekspresija alfa-ketoglutarat zavisne hidroksilaze na hromosomu 16 u q12 regiji je takođe povezana sa preeklampsijom. Konkretno, alel rs1421085 povećava rizik ne samo od preeklampsije već i od povećanja BMI i hipertenzije. Ova plejotropija je jedan od razloga zašto se ove osobine smatraju faktorom rizika. Nadalje, ZNF831 (protein cinkovog prsta 831) i njegovi lokusi na hromosomskoj regiji 20q13 identifikovani su kao još jedan značajan faktor u preeklampsiji. Alel rizika rs259983 je također povezan s preeklampsijom i hipertenzijom, što je još jedan dokaz da su ove dvije osobine moguće povezane.
Iako sadašnje razumijevanje sugerira da su majčinski aleli glavni nasljedni uzrok preeklampsije, očevi lokusi su također uključeni. U jednoj studiji, očinski DLX5 (Distal-Less Homeobox 5) je identifikovan kao imprintirani gen. Smješten na hromosomu 7 u q21 regiji, DLX5 služi kao transkripcijski faktor, često povezan s razvojnim rastom organa. Kada su naslijeđeni po očevoj liniji, DLX5 i njegov SNP rs73708843 pokazuju da imaju ulogu u proliferaciji trofoblasta, utičući na vaskularni rast i isporuku nutrijenata.
Pored specifičnih lokusa, nekoliko važnih genetičkih regulatornih faktora doprinosi razvoju preeklampsije. Mikro RNK, ili miRNK, su nekodirajuće iRNK koje regulišu posttranskripcionu ekspresiju gena preko RNK-indukovanih kompleksa za utišavanje. U placenti, miRNK su ključne za reguliranje rasta ćelija, angiogeneze, proliferacije ćelija i metabolizma. Ove placentno specifične miRNK su grupisane u velike skupine, uglavnom na hromosomima 14 i 19, a nepravilna ekspresija bilo koje od njih je povezana sa povećanim rizikom od zahvaćene trudnoće. Naprimjer, miR-16 i miR-29 su faktori rasta vaskularnog endotela (VEGF) i imaju ulogu u regulaciji sFLT-1. Konkretno, pokazalo se da prekomjerna ekspresija miRNK miR-210 izaziva hipoksiju, koja utiče na remodeliranje spiralne arterije, važan dio patogeneze preeklampsije.
Faktori rizika Poznati faktori rizika za preeklampsiju uključuju:Arulkumaran N, Lightstone L (December 2013). "Severe pre-eclampsia and hypertensive crises". Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology. 27 (6): 877–84. doi:10.1016/j.bpobgyn.2013.07.003. PMID 23962474. Nikad ranije rađanje Diabetes mellitus Bolest bubrega Hronična hipertenzija Prethodna istorija preeklampsije Porodična historija preeklampsije Odmalena starost majke (>35 godina) Gojaznost Sindrom antifosfolipidnih antitijela Višestruka trudnoća Nakon što je doniranja bubrega Prisustvo subkliničkih hipotirepznih ili tiroidnih antitijela Abnormalnosti placente kao što je placentna ishemija
Patogeneza Iako je provedeno mnogo istraživanja o mehanizmu preeklampsije, njena točna patogeneza ostaje neizvjesna. Smatra se da je preeklampsija posljedica abnormalnosti placente, čije uklanjanje završava bolest u većini slučajeva. Tokom normalne trudnoće, posteljica vaskularizira kako bi omogućila razmjenu vode, plinova i otopljenih tvari, uključujući hranljive materije i otpad, između cirkulacije majke i fetusa. Abnormalni razvoj placente dovodi do loše placentne perfuzije. Posteljica žena sa preeklampsijom je abnormalna i karakterizira je slaba trofoblastna invazija. Smatra se da to rezultira oksidativnim stresom, hipoksijom i oslobađanjem faktora koji potiču endotelnu disfunkcija, upala i druge moguće reakcije.
Kliničke manifestacije preeklampsije povezane su s općom endotelnom disfunkcijom, uključujući vazokonstrikciju i endotelnu ishemiju. Implicitna u ovoj generaliziranoj endotelnoj disfunkciji može biti neravnoteža angiogene i anti-angiogene faktore. I cirkulirajući i placentalni nivoi soluble fms-like tirozin kinaze-1 (sFlt-1) su viši kod žena sa preeklampsije nego kod žena s normalnom trudnoćom. sFlt-1 je antiangiogeni protein koji antagonizira vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i rast placente faktor (PIGF), od kojih su oba proangiogena faktora. Također se pokazalo da je rastvorljiv endoglin (sEng) povišen kod žena s preeklampsijom i ima antiangiogena svojstva, slično kao sFlt-1.
I sFlt-1 i sEng su u određenoj mjeri pojačani kod svih trudnica, podržavajući ideju da je hipertenzivna bolest u trudnoći normalna pogrešna adaptacija na trudnoću. Kako su prirodne ćelije ubice blisko uključene u placentaciju, a placentacija uključuje određeni stepen imunološka tolerancija majke na stranu placentu, nije iznenađujuće da imunološki sistem majke može negativnije reagirati na dolazak nekih posteljice pod određenim okolnostima, kao što je placenta koja je invazivnija od normalne. Početno odbacivanje placente citotrofoblasta od majke može biti uzrok neadekvatno remodeliranih spiralnih arterija u onim slučajevima preeklampsije povezane s plitkom implantacijom, što dovodi do hipoksije nizvodno i pojave simptoma kod majke kao odgovora na regulirani sFlt-1 i sEng.