Komplementarna grupa A Fanconijeve anemje, znana i kao FAA, FACA i FANCA, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom FANCA sa hromosoma 16. Pripada porodici gena komplementarne grupe Fanconijeve anemije (FANC) od kojih je 12 komplementacijskih grupa prepoznato i pretpostavlja se da djeluje kao popravak, nakon replikacije ili kontrolne tačke ćelijskog ciklusa. FANCA proteini su uključeni u popravku međulančanih unakrsnih veza DNK i u održavanju normalne hromosomske stabilnosti koja reguliše diferencijaciju hematopoetskih matičnih ćelija u zrele krvne ćelije.
Mutacije koje uključuju gen FANCA povezane su s mnogim somatskim i kongenitalnim defektima, prvenstveno uključujući fenotipske varijacije zvane Fanconijeva anemija, aplazijska anemija i oblike karcinoma kao što su karcinom skvamoznih ćelija i akutna mijeloidna leukemija.
Funkcija Grupa za komplemenata za Fanconijevu anemiju (FANC) uključuje FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (takođe zvana BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF , FANCG i FANCL. Prethodno definirana grupa FANCH je ista kao i FANCA. Članovi grupe za komplementaciju Fanconijeve anemije ne dijele sličnost sekvenci; oni su povezani svojim sklapanjem u zajednički jedarni proteinski kompleks. Gen FANCA kodira protein za komplementacionu grupu A. Alternativna prerada rezultira višestrukim varijantama transkripta koje kodiraju različite izoforme.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.455 aminokiselina, a molekulska težina 162.775 Da.
1020304050 MSDSWVPNSASGQDPGGRRRAWAELLAGRVKREKYNPERAQKLKESAVRL LRSHQDLNALLLEVEGPLCKKLSLSKVIDCDSSEAYANHSSSFIGSALQD QASRLGVPVGILSAGMVASSVGQICTAPAETSHPVLLTVEQRKKLSSLLE FAQYLLAHSMFSRLSFCQELWKIQSSLLLEAVWHLHVQGIVSLQELLESH PDMHAVGSWLFRNLCCLCEQMEASCQHADVARAMLSDFVQMFVLRGFQKN SDLRRTVEPEKMPQVTVDVLQRMLIFALDALAAGVQEESSTHKIVRCWFG VFSGHTLGSVISTDPLKRFFSHTLTQILTHSPVLKASDAVQMQREWSFAR THPLLTSLYRRLFVMLSAEELVGHLQEVLETQEVHWQRVLSFVSALVVCF PEAQQLLEDWVARLMAQAFESCQLDSMVTAFLVVRQAALEGPSAFLSYAD WFKASFGSTRGYHGCSKKALVFLFTFLSELVPFESPRYLQVHILHPPLVP GKYRSLLTDYISLAKTRLADLKVSIENMGLYEDLSSAGDITEPHSQALQD VEKAIMVFEHTGNIPVTVMEASIFRRPYYVSHFLPALLTPRVLPKVPDSR VAFIESLKRADKIPPSLYSTYCQACSAAEEKPEDAALGVRAEPNSAEEPL GQLTAALGELRASMTDPSQRDVISAQVAVISERLRAVLGHNEDDSSVEIS KIQLSINTPRLEPREHMAVDLLLTSFCQNLMAASSVAPPERQGPWAALFV RTMCGRVLPAVLTRLCQLLRHQGPSLSAPHVLGLAALAVHLGESRSALPE VDVGPPAPGAGLPVPALFDSLLTCRTRDSLFFCLKFCTAAISYSLCKFSS QSRDTLCSCLSPGLIKKFQFLMFRLFSEARQPLSEEDVASLSWRPLHLPS ADWQRAALSLWTHRTFREVLKEEDVHLTYQDWLHLELEIQPEADALSDTE RQDFHQWAIHEHFLPESSASGGCDGDLQAACTILVNALMDFHQSSRSYDH SENSDLVFGGRTGNEDIISRLQEMVADLELQQDLIVPLGHTPSQEHFLFE IFRRRLQALTSGWSVAASLQRQRELLMYKRILLRLPSSVLCGSSFQAEQP ITARCEQFFHLVNSEMRNFCSHGGALTQDITAHFFRGLLNACLRSRDPSL MVDFILAKCQTKCPLILTSALVWWPSLEPVLLCRWRRHCQSPLPRELQKL QEGRQFASDFLSPEAASPAPNPDWLSAAALHFAIQQVREENIRKQLKKLD CEREELLVFLFFFSLMGLLSSHLTSNSTTDLPKAFHVCAAILECLEKRKI SWLALFQLTESDLRLGRLLLRVAPDQHTRLLPFAFYSLLSYFHEDAAIRE EAFLHVAVDMYLKLVQLFVAGDTSTVSPPAGRSLELKGQGNPVELITKAR LFLLQLIPRCPKKSFSHVAELLADRGDCDPEVSAALQSRQQAAPDADLSQ EPHLF
Gen i protein
Kod ljudi, gen FANCA je dugačak 79 kilobaza (kb) i nalazi se na hromosomu 16 (16q24.3). FANCA protein se sastoji od 1.455 aminokiselina. Unutar ćelija, glavna svrha FANCA pripada njegovom navodnom uključivanju u multipodjedinični FA kompleks koji se sastoji od FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCG , FANCL/PHF9 i FANCM. U kompleksu sa FANCF, FANCG i FANCL, FANCA je u interakciji sa HES1. Ova interakcija je predložena kao ključna za stabilnost i jedarnu lokalizaciju jedarnih FA kompleksnih proteina. Kompleks sa FANCC i FANCG može takođe uključivati EIF2AK2 i HSP70. U ćelijama je uključenost FANCA u ovaj 'FA core kompleks' potrebna za aktivaciju FANCD2 proteina u monoubikvitiniranu izoformu (FANCD2-Ub) kao odgovor na oštećenje DNK, katalizujući aktivaciju FA/put odgovora na oštećenje BRCA DNK, dovodećii do popravke.
FANCA se vezuje za jednolančanu (ssDNA) i dvolančanu (dsDNK) DNK; međutim, kada se testira u elektroforetskom pomaku mobilnosti, njegov afinitet za ssDNK je značajno veći nego za dsDNK. FANCA se također vezuje za RNK sa većim afinitetom od svog DNK dvojnika. FANCA zahtijeva određeni broj nukleotida za optimalno vezivanje, s tim da je minimum za FANCA prepoznavanje otprilike 30 i za DNK i za RNK. Yuan et al. (2012) otkrili su testiranjem afiniteta FANCA sa različitim DNK strukturama da 5'-preklop ili 5'-rep na DNK olakšava njegovu interakciju sa FANCA-om, dok komplementarni C-terminalni fragment Q772X, C772-1455, zadržava diferenciranu aktivnost vezivanja nukleinske kiseline (tj. davanje prednosti RNK prije ssDNK i dsDNK), što ukazuje da se domen koji se vezuje za nukleinsku kiselinu FANCA nalazi prvenstveno na C-kraju, lokaciji gdje su pronađene mnoge mutacije koje uzrokuju bolesti.
FANCA je sveprisutno eksprimirana na niskim nivoima u svim ćelijama sa subćelijskom lokalizacijom prvenstveno u jedru ali i u citoplazmi što odgovara njegovoj navodnoj ulozi čuvara u putevima odgovora na oštećenje DNK i formiranju FA kompleksa. Raspodjela proteina u različitim tkivima još nije dobro shvaćena. Imunohemijska studija mišjeg tkiva pokazuje da je FANCA prisutna na višem nivou u limfoidnim tkivima, sjemenicima i jajnicima, a iako je značaj ovoga nejasan, sugerira da bi prisustvo FA proteina moglo biti povezano sa ćelijskom proliferacijom. Naprimjer, u ljudskim besmrtnim limfoblastima i leukemijskim ćelijama, FA proteini se lahko mogu otkriti imunoprecipitacijama.
Klinički značaj
Mutacije u ovom genu su najčešći uzrok Fanconijeve anemije. Fanconijeva anemija je nasljedni autosomno recesivni poremećaj, čija su glavna obilježja aplazijska anemija u djetinjstvu, višestruke kongenitalne abnormalnosti, sklonost leukemiji i drugim tipovima karcinoma, te ćelijska preosjetljivost na međulančane agense za umrežavanje DNK. Općenito, ćelije pacijenata sa Fanconijevom anemijom pokazuju značajno veću učestalost spontanog lomljenja hromosoma i preosetljivost na klastogeni efekat agenasa za umrežavanje DNK kao što su diepoksibutan (DEB) i mitomicin- C (MMC), u poređenju sa normalnim ćelijama. Primarni dijagnostički test za Fanconijevu anemiju zasniva se na povećanom lomu hromosoma koji se vidi u pogođenim ćelijama nakon izlaganja ovim agensima – DEB/MMC stres test. Ostale karakteristike ćelijskog fenotipa Fanconijeve anemije također uključuju abnormalnu kinetiku ćelijskog ciklusa (produžena G2 faza), preosjetljivost na kisik, povećanu učestalost apoptoza i ubrzano skraćivanje telomera.
FANCA mutacije su daleko najčešći uzrok Fanconijeve anemije, čineći između 60-70% svih slučajeva. FANCA je klonirana 1996 i jedan je od najvećih FA gena. Zabilježene su stotine različitih mutacija. sa 30% tačkastih mutacija, 30% mikrodelecija ili mikroinsercija od 1-5 baznih parova i 40% velikih delecija, uklanjajući iz gena do 31 egzona. Ove velike delecije imaju visoku korelaciju sa specifičnim tačkama prekida i nastaju kao rezultat Alu posredovane rekombinacije. Vrlo relevantno zapažanje je da različite mutacije proizvode fenotipove Fanconijeve anemije različite težine.
Homozigotni pacijenti za nulte mutacije u ovom genu imaju raniji početak anemija od onih s mutacijama koje proizvode izmijenjen ili netačan protein. Međutim, kako su većina pacijenata složeni heterozigot, dijagnostički skrining za mutacije je težak. Određene mutacije osnivača također se mogu pojaviti u nekim populacijama, kao što je delecijska mutacija egzona 12-31, koja čini 60% mutacija kod Afrikanaca.
Interakcije
Pokazalo se da FANCA intereaguje sa:
BRCA1, CHUK, ERCC4, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, IKK2, SMARCA4 SNX5 SPTAN1 i HES1
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 16 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika