Epitelni natrijev kanal (ENaC), (također poznat kao natrij-kanal osetljiv na amilorid) je membranom vezan ionski kanal koji je selektivno propustljiv za natrijeve ione (). Sastavljen je kao heterotrimerod tri homologne podjedinice α ili δ, β i γ, Ove podjedinice kodiraju četiri gena: SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G i SCNN1D. ENaC je prvenstveno uključen u reapsorpciju iona natrija u sabirnim kanalimaima bubrežnih nefrona. Osim što su umiješani u bolesti kod kojih je poremećena ravnoteža tekućine kroz epitelne membrane, uključujući plućni edem, cistastu fibrozu, KOPB i COVID-19, proteolizirani oblici ENaC funkcionišu kao ljudski receptor okusa soli.

Apikalne membrane mnogih zategnutih epitela sadrže natrijeve kanale koje karakteriše prvenstveno njihov visok afinitet za diuretički blokator amilorid. Ovi kanali posreduju u prvom koraku aktivne reapsorpcije natrija koji je neophodan za održavanje homeostaze soli i vode u tijelu. Kod kičmenjaka, kanali kontroliraju reapsorpciju natrija u bubrezima, debelom crijevu, plućima i znojnim žlijezdama; oni takođe imaju ulogu u percepciji okusa.

Epitelni natrijski kanali su strukturno i vjerovatno evolucijski povezani sa P2X purinoreceptorim, receptorima za bol koji se aktiviraju kada otkriju ATP.

Lokacija i funkcija

ENaC se nalazi u apikalnoj membrani polarizovanih epitelnih ćelija, posebno u bubregu (prvenstveno u sabirnoj tubuli), plućima, koži, muškom i ženskom reproduktivnom traktu i debelom crijevu. Epitelni natrijski kanali olakšavaju reapsorpciju Na⁺ preko apikalnih membrana epitela u distalnim nefronima, respiratornom i reproduktivnom traktu i egzokrinim žlijezdama. Pošto je koncentracija Na⁺ iona glavna determinanta vanćelijske tečnosti osmolarnosti, promjene u koncentraciji Na⁺ utiču na kretanje tečnosti i posljedično na zapreminu tečnosti i krvni pritisak. Aktivnost ENaC u debelom crijevu i bubrezima modulira mineralokortikoidni aldosteron. Može ga blokirati ili triamteren ili amilorid, koji se medicinski koriste kao diuretici. U bubrezima ga inhibira pretkomorski natriuretski peptid, uzrokujući natriurezu i diurezu.

Epitelni Na+ kanali (ENaCs) u mozgu imaju značajnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska. Vazopresinski neuroni (VP) imaju ključnu ulogu u koordinaciji neuroendokrinih i autonomnih odgovora za održavanje kardiovaskularne homeostaze. Visok unos soli u ishrani uzrokuje povećanje ekspresije i aktivnosti ENaC, što rezultira depolarizacijom VP neurona u stabilnom stanju. Ovo je jedan od mehanizama koji leže u osnovi kako unos soli u ishrani utiče na aktivnost VP neurona putem aktivnosti ENaC. ENaC kanali u mozgu uključeni su u odgovor krvnog pritiska na natrij iz hrane.

Studije imunofluorescencija visoke rezolucije otkrile su da se u respiratornom traktu i ženskom reproduktivnom traktu ENaC nalazi duž cijele dužine cilija koje pokrivaju površinu višestrukih ćelija. Dakle, u ovim epitelima s pokretnim cilijama, ENaC funkcionira kao regulator osmolarnosti pericilijske tekućine, a njegova funkcija je neophodna za održavanje volumena tekućine na dubini potrebnoj za pokretljivost cilija. U respiratornom traktu ovo kretanje je neophodno za čišćenje površine sluzokože, a u ženskom reproduktivnom traktu pokretljivost cilija je neophodna za kretanje oocita.

Za razliku od ENaC, CFTR koji reguliše transport hloridnih iona nije pronađen na cilijama. Ovi nalazi su u suprotnosti s prethodnom hipotezom da se ENaC smanjuje direktnom interakcijom sa CFTR. Kod pacijenata sa cistastom fibrozom (CF), CFTR ne može smanjiti ENaC, uzrokujući hiperapsorpciju u plućima i ponavljajuće infekcije pluća. Sugerirano je da bi to mogao biti ligand-vođeni ionski kanal.

U epidermalnim slojevima kože, ENaC se eksprimira u keratinocitima, lojnim žlijezdama i ćelijama glatkih mišića. U ovim ćelijama ENaC se uglavnom nalazi u citoplazmi. U ekkrinim znojnim žlezdama, ENaC se pretežno nalazi u apikalnoj membrani okrenutoj prema lumenu znojnih kanala. Glavna funkcija ENaC-a u ovim kanalima je ponovno preuzimanje Na⁺ iona koji se izlučuju znojem. Kod pacijenata sa mutacijama EnaC, koje uzrokuju sistemski pseudohipoaldosteronizam tipa I, pacijenti mogu izgubiti značajnu količinu iona Na⁺, posebno u vrućim klimama.

ENaC se takođe nalazi u receptorima okusa, gdje ima važnu ulogu u percepciji slanosti. Kod glodara, skoro cio okus soli je posredovan ENaC-om, dok se čini da ima manje značajnu ulogu kod ljudi: oko 20 procenata može biti akreditovano za epitelni natrijski kanal.

Protoelizirane varijante ENaC-a također funkcionišu kao ljudski receptori okusa soli. Ova uloga je prvi put potvrđena korištenjem ljudskih senzornih studija kako bi se procijenio učinak 4-propilfenil 2-furoata na percepciju slanog okusa kuhinjske soli, natrij-hlorida (NaCl). 4-propilfenil 2-furoat je spoj za koji je otkriveno da aktivira proteolizirani ENaC.

Ionska selektivnost

Studije pokazuju da je ENaC kanal propustljiv za i ione , ali ima vrlo malu propusnost za , ili ioni.

Transportna reakcija Generalizirana transportna reakcija za kanale je: (izlaz) → (ulaz)

To za degenerine je: Kation (izlaz) → kation (ulaz)

Struktura thumb|250px|left| Dijagram rasporeda podjedinica

ENaC se sastoji od tri različite podjedinice:α, β, γ. Sve tri podjedinice su neophodne za transport do membranskog sklopa funkcionalnih kanala na membrani. C-terminal svake ENaC podjedinice sadrži PPXY motiv koji kada se mutira ili deletira u β- ili γ-ENaC podjedinici dovodi do Liddleovog sindroma, ljudskog autosomno dominantnog oblika hipertenzijeni. cryoEM struktura ENaC-a ukazuje da je kanal heterotrimerni protein poput ionskog kanala osjetljivog na kiselinu 1. (ASIC1) , koji pripada istoj porodici. Svaka od podjedinica sastoji se od dvije transmembranske spirale i vanćelijske petlje. Sva tri polipeptida amino- i karboksi-kraja nalaze se u citosolu.

Kristalna struktura ASIC1 i studije mutageneze usmjerene na mjesto sugeriraju da ENaC ima centralni ionski kanal smješten duž centralne ose simetrije između tri podjedinice.

Što se tiče strukture, proteini koji pripadaju ovoj porodici sastoje se od oko 510 do 920 aminokiselinskih ostataka. Sastoje se od unutarćelijskog N-terminalnog regiona praćenog transmembranskom domenom, velikom vanćelijskom petljom, drugim transmembranskim segmentom i C-terminalnim unutarćelijskim repom.

Geni Arhitektura egzon-introna tri gena koji kodiraju tri podjedinice ENaC ostala je visoko konzervirana uprkos divergenciji njihovih sekvenci. SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, SCNN1D

Postoje četiri povezana natrijeva kanala osjetljiva na amilorid: ACCN1, ACCN2, ACCN3, ACCN4

Klinički značaj thumb| Struktura amilorida, blokatora kanala Interakcija ENaC sa CFTR je od važne patofiziološke važnosti za cistastu fibrozu. CFTR je transmembranski kanal odgovoran za transport hlorida i defekti u ovom proteinu uzrokuju cistasatu fibrozu, dijelom kroz regulaciju ENaC kanala u odsustvu funkcionalnog CFTR.

U disajnim putevima, CFTR omogućava "lučenje" hlorida, a ioni natrija i voda prate pasivno. Međutim, u odsustvu funkcionalnog CFTR-a, ENaC kanal se pojačava i dodatno smanjuje lučenje soli i vode, reapsorbujući ione natrija. Kao takve, respiratorne komplikacije kod cistaste fibroze nisu samo uzrokovane nedostatkom lučenja hlorida, već umjesto toga povećanjem reapsorpcije natrija i vode. To rezultira taloženjem guste, dehidrirane sluzi, koja se skuplja u respiratornom traktu, ometajući razmjenu plinova i omogućavajući skupljanje bakterija. Ipak, povećanje CFTR-a ne ispravlja uticaj visokoaktivnog ENaC-a. Vjerovatno su drugi proteini koji djeluju u interakciji neophodni za održavanje funkcionalne homeostaze iona u epitelnom tkivu pluća, poput kalijevih kanala, akvaporina ili Na/K-ATPaza.

U znojnim žlijezdama, CFTR je odgovoran za „reapsorpciju“ hlorida u znojnom kanalu. Ioni natrija prate pasivno kroz ENaC kao rezultat elektrohemijskog gradijenta uzrokovanog protokom hlorida. Ovo smanjuje gubitak soli i vode. U nedostatku protoka hlorida kod cistaste fibroze, ioni natrija ne prolaze kroz ENaC, što dovodi do većeg gubitka soli i vode. (Ovo je tačno uprkos povećanju regulacije ENaC kanala, jer je protok u znojnim kanalima ograničen elektrohemijskim gradijentom koji je uspostavljen protokom hlorida kroz CFTR.) Kao takva, koža pacijenata ima slani okus, i to se obično koristi da pomogne u dijagnostici bolesti, kako u prošlosti tako i danas modernim električnim testovima.

Mutacije povećanja funkcije na β i γ podjedinicama povezane su sa Liddleovim sindromom.Ion Channel Diseases

Amilorid i triamteren su diuretici koji štede kalij, koji djeluju kao blokatori epitelnih natrijskih kanala.

Reference

Vanjski linkovi

Kategorija:Elektrofiziologija Kategorija:Integralni membranski proteini Kategorija:Ionski kanali Kategorija:Natrijski kanali