NLRP1 je protein koji ljudi kodira NACHT, LRR, FIIND, CARD domen i protein 1 sa domenima PYD sa hromosoma 17 NLRP1 je bio prvi protein za koji je pokazano da formira inflamasom. 50px Materijal je kopiran iz ovog izvora, koji je dostupan na linku Creative Commons Attribution 4.0 International License. NLRP1 se eksprimira u raznim tipovima ćelija, koji su pretežno epitelne ili hematopoetske. Ekspresija se također vidi unutar žljezdanih epitelnih struktura uključujući sluznicu tankog crijeva, želuca, epitel dišnih puteva i u koži bez dlake ili goloj koži. > NLRP1 polimorfizmi su povezani sa kožnim ekstra-intestinalnim manifestacijama u CD-u. Njegova najveća ekspresija je otkrivena u ljudskoj koži, psorijazi i vitiligu. Polimorfizmi NLRP1 pronađeni su kod lupus erythematosus i dijabetesa tipa 1. Utvrđeno je da se varijante mišjeg NLRP1 aktiviraju nakon cijepanja N-terminala pomoću smrtonosnog faktora proteaza u antraksu.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.473 aminokiseline, a molekulska težina 165.866 Da.

1020304050 MAGGAWGRLACYLEFLKKEELKEFQLLLANKAHSRSSSGETPAQPEKTSG MEVASYLVAQYGEQRAWDLALHTWEQMGLRSLCAQAQEGAGHSPSFPYSP SEPHLGSPSQPTSTAVLMPWIHELPAGCTQGSERRVLRQLPDTSGRRWRE ISASLLYQALPSSPDHESPSQESPNAPTSTAVLGSWGSPPQPSLAPREQE APGTQWPLDETSGIYYTEIREREREKSEKGRPPWAAVVGTPPQAHTSLQP HHHPWEPSVRESLCSTWPWKNEDFNQKFTQLLLLQRPHPRSQDPLVKRSW PDYVEENRGHLIEIRDLFGPGLDTQEPRIVILQGAAGIGKSTLARQVKEA WGRGQLYGDRFQHVFYFSCRELAQSKVVSLAELIGKDGTATPAPIRQILS RPERLLFILDGVDEPGWVLQEPSSELCLHWSQPQPADALLGSLLGKTILP EASFLITARTTALQNLIPSLEQARWVEVLGFSESSRKEYFYRYFTDERQA IRAFRLVKSNKELWALCLVPWVSWLACTCLMQQMKRKEKLTLTSKTTTTL CLHYLAQALQAQPLGPQLRDLCSLAAEGIWQKKTLFSPDDLRKHGLDGAI ISTFLKMGILQEHPIPLSYSFIHLCFQEFFAAMSYVLEDEKGRGKHSNCI IDLEKTLEAYGIHGLFGASTTRFLLGLLSDEGEREMENIFHCRLSQGRNL MQWVPSLQLLLQPHSLESLHCLYETRNKTFLTQVMAHFEEMGMCVETDME LLVCTFCIKFSRHVKKLQLIEGRQHRSTWSPTMVVLFRWVPVTDAYWQIL FSVLKVTRNLKELDLSGNSLSHSAVKSLCKTLRRPRCLLETLRLAGCGLT AEDCKDLAFGLRANQTLTELDLSFNVLTDAGAKHLCQRLRQPSCKLQRLQ LVSCGLTSDCCQDLASVLSASPSLKELDLQQNNLDDVGVRLLCEGLRHPA CKLIRLGLDQTTLSDEMRQELRALEQEKPQLLIFSRRKPSVMTPTEGLDT GEMSNSTSSLKRQRLGSERAASHVAQANLKLLDVSKIFPIAEIAEESSPE VVPVELLCVPSPASQGDLHTKPLGTDDDFWGPTGPVATEVVDKEKNLYRV HFPVAGSYRWPNTGLCFVMREAVTVEIEFCVWDQFLGEINPQHSWMVAGP LLDIKAEPGAVEAVHLPHFVALQGGHVDTSLFQMAHFKEEGMLLEKPARV ELHHIVLENPSFSPLGVLLKMIHNALRFIPVTSVVLLYHRVHPEEVTFHL YLIPSDCSIRKAIDDLEMKFQFVRIHKPPPLTPLYMGCRYTVSGSGSGML EILPKELELCYRSPGEDQLFSEFYVGHLGSGIRLQVKDKKDETLVWEALV KPGDLMPATTLIPPARIAVPSPLDAPQLLHFVDQYREQLIARVTSVEVVL DKLHGQVLSQEQYERVLAENTRPSQMRKLFSLSQSWDRKCKDGLYQALKE THPHLIMELWEKGSKKGLLPLSS

Funkcija

Ovaj gen kodira člana Ced-4 porodice apoptoznih proteina. Članovi Ced porodice sadrže domen regrutacije kaspaze (CARD) i poznato je da su ključni posrednici programirane ćelijske smrti. Kodirani protein sadrži poseban N-terminalni pirin-oliki motiv, koji je možda uključen u interajcije protein-protein. Protein NLRP1 snažno reaguje sa kaspazom 2 i slabo sa kaspazom 9. Pokazalo se da prekomjerna ekspresija ovog gena u ćelijama izaziva piroptozu. Višestruke alternativno prerađene varijante transkripta koje kodiraju različite izoforme su pronađene za ovaj gen, ali biološka valjanost nekih varijanti nije utvrđena.

Mehanizam aktivacije NLRP1 aktivira antibakterijski ili antivirusni imunski odgovor. Antibakterijski imunski odgovor nadoknađuje gubitak MAP kinaznog odgovora. Ljudi proizvode NLRP1, ali ljudski NLRP1 nije aktiviran smrtonosnim faktorom. NLRP1 bi se mogao aktivirati proteoliskim cijepanjem, što rezultira uklanjanjem autoinhibitornog PYD i oslobađanjem CARD domena, odgovornog za regrutovanje i aktivacija prokapaze-1 u aktivnom obliku kaspaze-1. Ljudska aktivacija NLRP1 može se izazvati na nekoliko načina uključujući enterovirusnu 3C- proteaze. njegov funkdcija je u munsti tek je počela da se shvata.

Interakcije

Pokazano je da NLRP1 reaguje sa kaspazom 9 i APAF1. Preko svog FIIND domena, NLRP1 je u direktnoj interakciji sa DPP9 i DPP8, koji su potrebni za sprečavanje aktivacije NLRP1.

Gubitak DPP9 kod ljudi i miševa dovodi do aktivacije NLRP1.

Varijante NLRP1 kod ljudi Kako su objavili Bruno Reversade i kolege, opisano je nekoliko mendelovskih bolesti uzrokovanih mutacijama zametne linije NLRP1. To uključuje višestruki samoizlječivi palmoplantarni karcinom, porodičnu Nikamovu bolest i autoupaluđu s artritisom i diskeratozom. Mutacije u NLRP1, bilo da su dominantne ili recesivne, imaju tendenciju da budu aleli pojačanja funkcije koji pokreću inflamasomnu signalizaciju sa IL1B i IL18.

Varijante NLRP1 kod miševa Miševi imaju tri paraloga gena Nlrp1 (Nlrp1a, b, c). Nlrp1c je pseudogen. Mišji NLRP1B se ne aktivira mehanizmom tipa receptor-ligand. NLRP1B varijante određenih inbred sojeva miševa, BALB/c i 129, mogu se aktivirati smrtonosnim faktorom (LF) proteaza. Smrtonosni faktor proteaza proizvodi i luči Bacillus anthracis, agens antraksa. Zajedno sa zaštitnim antigenom (PA), LF formira bipartitni toksin, smrtonosni toksin. Uloga PA je da formira hromosomski translocacijski kanal koji isporučuje LF u citosol ćelije domaćina gdje LF ima ulogu u imunskom odgovoru, cijepanjem i inaktivacijom MAP kinaza. LF takođe direktno ciepa NLRP1B proksimalno do njegovog N-terminala, što je neophodno i dovoljno za formiranje NLRP1B inflamasoma i aktivaciju CASP1. Aktivacija NLRP1B-ovisnih inflamafomskih odgovora pojavljuje se u odbrani domaćina s mehanizmom poput IL-1β i neutrofila. NLRP1B može funkcionirati kao senzor bakterijskih proteaza, imunski odgovori su specifično aktivirani faktorima virulencija.

Nije jasno koji bi stimulansi mogli aktivirati NLRP1A, drugi poznati funkcionalni mišji paralog NLRP1. Studija je identifikovala miša koji je nosio misens mutacijsko pojačanje funkcije u NLRP1A (Q593P) koji aktivira inflamasomne odgovore. Mehanizam aktivacije divljeg tips NLRP1A ---nije jasan.

Reference

Dodatna literatura

Vanjski linkovi

Kategorija:LRR proteini Kategorija:NOD-liki receptori Kategorija:Geni na hromosomu 17 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika