right|thumb|Metabotropni glutamatni receptor dimer (Tip 2) u trakasti prikaz thumb|right|L-Glutaminska kiselina Metabotropni glutamatni receptori, ili mGluR, su vrsta glutamatnog receptora koji je aktivan putem indirektnog metabotropnog procesa. Oni su članovi grupe C porodice G-protein spegnutih receptora, ili GPCR-a. Kao i svi glutamatni receptori, mGluR-ovi se vežu za glutamat, aminokiselinu koja funkcioniše kao ekscitatorni neurotransmiter.

Funkcija i struktura mGluR-ovi obavljaju različite funkcije u centralnom i perifernom nervnom sistemu: naprimjer, uključeni su u učenje, pamćenje, anksioznost i percepciju bola. Nalaze se u pre- i postsinaptičkim neuronima u sinapsama hipokampusa, malog mozga, i moždana kora, kao i u drugim dijelovima mozga i u perifernim tkivima.

Kao i ostali metabotropni receptori, mGluR-ovi imaju sedam transmembranskih domena koji se protežu preko ćelijske membrane. Za razliku od ionotropnih receptora, metabotropni glutamatni receptori nisu ionske kanale. Umjesto toga, oni aktiviraju biohemijske kaskade, što dovodi do modifikacije drugih proteina, kao što su ionski kanali. Ovo može dovesti do promjena u sinapsinoj ekscitabilnosti, naprimjer presinapsnom inhibicijom neurotransmisijeSladeczek F., Momiyama A.,Takahashi T. (1992). "Presynaptic inhibitory action of metabotropic glutamate receptor agonist on excitatory transmission in visual cortical neurons". Proc. Roy. Soc. Lond. B 1993 253, 297-303. ili modulaciju, pa čak i indukciju postsinapsnih odgovora.

Za dimernu organizaciju mGluR-ova potrebna je signalizacija G-protein spregnutog receptora indukovana agonistima.

Klasifikacija Osam različitih tipova mGluR-ova, označenih od mGluR1 do mGluR8 ( do ), podijeljeni su u grupe I, II i III. Receptor types are grouped based on receptor structure and physiological activity. mGluR receptori su dalje podijeljeni na podtipove, kao što su mGluR7a i mGluR7b.

Pregled +Pregled glutamatnih receptora Porodica Receptori Ako nije drugačije navedeno u tabeli: TABLE 1 Classification of the metabotropic glutamate (mGlu) receptors From the following article: Gen Mehanizam Funkcija Agonisti i aktivatori Antagonisti Mjesto sinapse Grup I mGluR1 GRM1 Gq, ↑Na+, ↑K+, ↓glutamat Porast aktivnost NMDA receptora i rizik od ekscitotoksičnosti 3,5-dihidrojsifenilglicin YM 298 198 MTEP MPEP Mavoglurant Litij mainly postsynaptic mGluR5 GRM5 Gq, ↑Na+, ↑K+, ↓glutamat Grupa II mGluR2 GRM2 Gi/G0 Opadanje NMDA-receptor aktivnost i rizik od ekscitotoksičnosti Eglumegad Bifenilindanon ADCG-IV APICA EGLU LY-341,495 mainly presynaptic mGluR3 GRM3 Gi/G0 Grupa III mGluR4 GRM4 Gi/G0 Smanjenje NMDA-receptorska aktivnost i rizik od ekscitotoksičnostiL-AP4 uglavnom presinapsni mGluR6 GRM6 Gi/G0 mGluR7 GRM7 Gi/G0 mGluR8 GRM8 Gi/G0

Grupa I thumb|Kviskvalna kiselina mGluR-ovi u grupi I, uključujući mGluR1 i mGluR5, najjače se stimulišu ekscitacijskim aminokiselinskim analogom L-kviskvalnom kiselinom. Stimulacija receptora uzrokuje da povezani enzim fosfolipaza C hidrolizira fosfoinozitid fosfolipid u ćelijskoj plazmamembrani. Ovo dovodi do formiranja inozitol 1,4,5-trisfosfata (IP3) i diacil-glicerola. Zbog svog hidrofilnog karaktera, IP3 može putovati do endoplazmatskog retikuluma, gdje, putem fiksacije na svoj receptor, indukuje otvaranje kalcijkih kanala, povećavajući na taj način citosolne koncentracije kalcija. Lipofilni diacilglicerol ostaje u membrani, djelujući kao kofaktor za aktivaciju protein kinaze C.

Ovi receptori su također povezani sa Na+ i K+ kanalima. Njihovo djelovanje može biti ekscitatorno, povećavajući provodljivost, uzrokujući oslobađanje više glutamata iz presinaptičke ćelije, ali također povećavaju inhibitorni postsinapsni potencijal ili IPSP-ove. Oni također mogu inhibirati oslobađanje glutamata i mogu modulirati naponski zavisne kalcijske kanale.

Grupa I mGluR-ovi, ali ne i druge grupe, aktiviraju se pomoću 3,5-dihidroksifenilglicina (DHPG)), činjenica koja je korisna eksperimentatorima jer im omogućava da ih izoluju i identifikuju.

Grupa II i Grupa III Receptori u grupi II, uključujući mGluR 2 i 3, i grupi III, uključujući mGluR 4, 6, 7 i 8, (uz neke izuzetke) sprečavaju formiranje cikličkog adenozin-monofosfata, ili cAMP-a, aktiviranjem G-proteina koji inhibira enzim adenilil-ciklazu, koji formira cAMP iz ATP.MRC (Medical Research Council), Glutamate receptors: Structures and functions. , University of Bristol Centre for Synaptic Plasticity (2003). Retrieved January 20, 2008. Ovi receptori su uključeni u presinaptičku inhibiciju, i čini se da sami ne utiču na postsinapsni membranski potencijal. |Receptori u grupama II i III smanjuju aktivnost postsinapsnih potencijala, i ekscitatornih i inhibitornih, u korteksu.

Hemikalije 2-(2,3-dikarboksiciklopropil)glicin (DCG-IV) i eglumegad aktiviraju samo mGluR grupe II, dok 2-amino-4-fosfonobutirat (L-AP4) aktivira samo mGluR grupe III. Sada je razvijeno i nekoliko podtip-selektivnih pozitivnih alosternih modulatora koji aktiviraju samo mGlu2 podtip, kao što je bifenilindanon A.

LY-341,495 i MGS-0039 su lijekovi koji djeluju kao selektivni antagonisti, blokirajući oba metabotropna glutamatna receptora grupe II, mGluR2 i mGluR3. RO4491533 djeluje kao negativni alosterni modulator mGluR2 i mGluR3.

Lokalizacija

Različite vrste mGluR-ova su različito raspoređene u ćelijama. Naprimjer, jedna studija je otkrila da se mGluR-ovi Grupe I nalaze uglavnom na postsinapsnim dijelovima ćelija, dok se grupe II i III uglavnom nalaze na presinapsnim elementima, iako su pronađeni i na pre- i na postsinapsnim membranama.

Također, različiti podtipovi mGluR-ova se pretežno nalaze u različitim dijelovima tijela. Naprimjer, mGluR4 se nalazi samo u mozgu, na mjestima kao što su talamus, hipotalamus i kaudatno jezgro.InterPro. InterPro: IPR001786 Metabotropic glutamate receptor 4. Retrieved on January 20, 2008. Smatra se da svi mGluR-ovi osim mGluR6 postoje u hipokampusu i entorinalnom korteksu.

Uloge

Smatra se da mGluR-ovi igraju ulogu u raznim različitim funkcijama.

Modulacija drugih receptora Poznato je da metabotropni glutamatni receptori djeluju kao modulatori (utiču na aktivnost) drugih receptora. Naprimjer, poznato je da mGluR-ovi grupe I povećavaju aktivnost N-metil-D-aspartatnih receptora (NMDAR), tipa receptora povezanog s ionskim kanalima koji je centralan u neurotoksičnom procesu koji se naziva egzitotoksičnost. Proteini koji se nazivaju PDZ-proteini često usidravaju mGluR-ove dovoljno blizu NMDAR-ova kako bi modulirali njihovu aktivnost.

Pretpostavlja se da mGluR-ovi mogu djelovati kao regulatori osjetljivosti neurona na ekscitotoksičnost (smrtonosni neurohemijski proces koji uključuje prekomjernu aktivaciju glutamatnih receptora) putem modulacije NMDAR-a, receptora koji je najviše uključen u taj proces. Utvrđeno je da prekomjerne količine N-metil-D-aspartata (NMDA), selektivnog specifičnog agonista NMDAR-a, uzrokuju više oštećenja neurona u prisustvu agonista mGluR grupe I. S druge strane, agonisti grupe II i III mGluR-ovi smanjuju aktivnost NMDAR-a.

Grupa II i III mGluR-ovi imaju tendenciju da štite neurone od egzcitotoksičnosti, moguće smanjenjem aktivnosti NMDAR-a.

Smatra se da metabotropni glutamatni receptori također utiču na dopaminergičku i adrenergičnu neurotransmisiju.

Uloga u plastičnosti Poput drugih glutamatnih receptora, pokazalo se da su mGluR-ovi uključeni u sinapsnu plastičnost i u neurotoksičnosti i neuroprotekciju.

Oni učestvuju u dugoročnoj potencijaciji i dugoročnoj depresiji, a uklanjaju se sa sinapsne membrane kao odgovor na vezivanje agonista.

Uloge u bolestima Budući da su metabotropni glutamatni receptori uključeni u različite funkcije, abnormalnosti u njihovoj ekspresiji mogu doprinijeti bolesti. Naprimjer, studije s mutiranim miševima sugerirale su da mutacije u ekspresiji mGluR1 mogu biti uključene u razvoj određenih tipova raka. Osim toga, manipulisanje mGluR-ovima može biti korisno u liječenju nekih stanja. Naprimjer, kliničko ispitivanje je sugeriralo da je agonist mGlu2/3, LY354740, bio efikasan u liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja. Također, neki istraživači sugerišu da bi se aktivacija mGluR4 mogla koristiti kao tretman za Parkinsonovu bolest.

Nedavno su mGluR-ovi Grupe I povezani s patogenezom fragilnog X-a, tipa autizma, i brojne studije trenutno testiraju terapijski potencijal lijekova koji modificiraju ove receptore.

Također postoji sve više dokaza da agonisti metabotropnih glutamatnih receptora grupe II mogu imati ulogu u liječenju shizofrenije. Shizofrenija je povezana s deficitom kortikalnih inhibitornih interneurona koji oslobađaju GABA i sinapsnim abnormalnostima povezanim s deficitom funkcije NMDA receptora. Ovi inhibitorni deficiti mogu oštetiti korteksnu funkciju putem korteksne dezinhibicije i asinhronije.| Lijek LY354740 (također poznat kao Eglumegad, mGlu2/3 agonist) pokazao se učinkovitim u smanjenju fizioloških i kognitivnih abnormalnosti u studijama na životinjama i ljudima o antagonistima NMDA receptora i serotonergičkim halucinogenim efektima, što podržava naknadne kliničke dokaze o efikasnosti agonista mGluR2/3 u liječenju shizofrenije. Pokazalo se da isti lijek ometa hipotalamusno-hipofizno-adrenalnu osovinu, pri čemu hronična oralna primjena ovog lijeka dovodi do značajno smanjenih baznih nivoa kortizola kod makakija (Macaca radiata); akutna infuzija Eglumegada LY354740 rezultirala je značajnim smanjenjem odgovora na stres[] izazvanog johimbinom kod tih životinja. Također je dokazano da LY354740 djeluje na metabotropni glutamatni receptor 3 (GRM3) ljudskih adrenokortikalnih ćelija, smanjujući sintazu aldosterona, CYP11B1 i proizvodnju adrenalnih steroida (tj. aldosterona i kortizola).

Historija Prva demonstracija da glutamat može izazvati formiranje molekula koje pripadaju glavnom sistemu sekundarnih glasnika bila je 1985. godine, kada je pokazano da može stimulirati formiranje inozitol-fosfata. Ovo otkriće je 1987. godine omogućilo objašnjenje oscilatornih ionskih glutamatnih odgovora i pružanje daljnjih dokaza o postojanju metabotropnih glutamatnih receptora. U 1991. kloniran je prvi metabotropni glutamatni receptor iz porodice sa sedam transmembranskih domena. Noviji izvještaji o jonotropnim glutamatnim receptorima koji se mogu spojiti s metabotropnim transdukcijskim sistemima sugeriraju da metabotropni odgovori glutamata možda nisu ograničeni na sedam transmembranskih domena metabotropnih glutamatnih receptora.

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Kategorija:Receptori Kategorija:Proteinski domeni Kategorija:Proteinske porodice