thumb|250px|class=skin-invert| Hemijska struktura lipida A u E. coli Lipid A (lipid-A) je lipidna komponenta endotoksina koji se smatra odgovornim za toksičnost Gram-negativnih bakterija. To je najunutrašnjija od tri regije lipopolisaharida (LPS), koji se naziva i molekula endotoksin, a njegova hidrofobna priroda mu omogućava da usidri LPS za vanjsku membranu. Iako njegovi toksični efekti mogu biti štetni, detekcija lipida A od strane imunskog sistema može biti ključna i za početak imunskog odgovora na gram-negativnu infekciju i za kasniju uspješnu borbu protiv infekcija.
Hemijski sastav Lipid A se sastoji od dvije glukozamin (aminošećer) jedinice, u β(1→6) vezi, sa pričvršćenim acilnim lancima ("masne kiseline"), i normalno sadrži jednu fosfatnu grupu na svakom ugljikohidratu.
Vjeruje se da optimalna struktura lipida A koji aktivira imunost sadrži šest acilnih lanaca. Četiri acilna lanca direktno vezana za glukozaminske šećere su beta hidroksi acilni lanac, obično dužine između 10 i 16 ugljika. Dva dodatna acilna lanca su često vezana za beta hidroksi grupu. E. Lipid A u E. coli, naprimjer, obično ima četiri C14 hidroksi acilna lanca vezana za šećere i jedan C14 i jedan C12 vezan za beta hidroksi grupe.
Biosintetski put za lipid A u E. coli određen je radom Christiana R. H. Raetza u proteklih >32 godine. Struktura lipida A i efekti na eukariotske ćelije određeni su i ispitani, između ostalih, od strane grupa Otta Westphala, Chrisa Galanosa, Ernsta T. Rietschela i Hajimea Takahashija počevši od 1960-ih (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969)(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973
Biosinteza Enzimi uključeni u sintezu lipida A su konzervirani kod Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Bordetella bronchiseptica i Salmonella.
center|thumb|700px| Sinteza UDP-diacilglukozamina, prekursora lipida A center|thumb|700px| Sinteza Lipida IVa
Inhibicija i aktivacija imunskog odgovora Mnoge imunski aktivirajuće sposobnosti LPS-a mogu se pripisati jedinici lipida A. On je vrlo snažan stimulans imunskog sistema, aktivirajući ćelije (na primjer, monocite ili makrofage) u količinama od pikograma po mililitru.
Kada je prisutan u tijelu u visokim koncentracijama tokom gram-negativne bakterijske infekcije, može uzrokovati šok i smrt zbog "nekontrolirane" prekomjerne imunološke reakcije. Lipid A sa smanjenim brojem acilnih lanaca (na primjer; četiri) može poslužiti kao inhibitor imunske aktivacije izazvane gram-negativnim bakterijama, a sintetake verzije ovih inhibitora (eritoran) bile su u kliničkim ispitivanjima za prevenciju štetnih efekata uzrokovanih Gram-negativnim bakterijskim infekcijama. Međutim, ispitivanja su nedavno prekinuta zbog nedostatka efikasnosti uočene kod pacijenata sa teškom sepsom.
S druge strane, modificirane verzije lipida A mogu se koristiti kao komponente vakcina (adjuvansi) radi poboljšanja njihovog djelovanja.<ref name="Coler"><ref>Monofosforilirani lipid A (MPL) je adjuvant odobren od strane FDA koji se sastoji od heterogene smjese lipida A iz Salmonella minnesota R595. Glavnoj vrsti lipida A prisutnoj u MPL-u nedostaje jedna od dvije fosfatne grupe i pet acilnih lanaca. Drugi radovi su pokazali da uklanjanje jednog ili dva acilna lanca iz nativnog lipida A može značajno smanjiti aktivaciju upalnih odgovora.
Biološka aktivnost LPS zavisi od hemijske strukture njegovog lipida A. Prvenstveno, TLR4 je potreban za aktivaciju urođene imunosti nakon prepoznavanja LPS-a Gram-negativnih bakterija. Sposobnost TLR4/MD-2 sistema da odgovori na različite vrste lipida A je klinički važna. Patogene bakterije mogu koristiti LPS sa niskom biološkom aktivnošću svog lipida A kako bi izbjegle pravilno prepoznavanje od strane TLR4/MD-2 kompleksa, smanjujući imunski odgovor domaćina i povećavajući rizik od širenja bakterija. S druge strane, takav lipid A ne bi mogao izazvati septički šok kod osjetljivih pacijenata, čineći sepsne komplikacije lakšim za upravljanje. Ipak, definisanje i razumijevanje kako čak i najmanje strukturne razlike između vrlo sličnih vrsta lipida A mogu uticati na aktivaciju imunskog odgovora može pružiti mehanizam za fino podešavanje potonjeg i nove uvide u imunomodulatorne procese.
Mehanizam aktiviranja ćelija Dokazano je da lipid A (i LPS) aktiviraju ćelije putem Toll-likikih receptora 4 (TLR4), MD-2 i CD14 na površini ćelije. Posljedično, lipid A analozi poput eritorana mogu djelovati kao antagonisti TLR4 receptora. Razvijaju se kao lijekovi za liječenje prekomjernih upalnih odgovora na infekcije gram-negativnim bakterijama.
Također pogledajte Lipid A-deacilaza (PagL)
Reference
Vanjski linkovi
The Lipid Library - Summary of Lipid A and bacterial polysaccharides
Kategorija:Lipidi Kategorija:Imunologija Kategorija:Mebranska biologija