thumb|280px| Poređenje obične hematopoeze sa klonskom hematopoezomKlonska hematopoeza neodređenog potencijala, skraćeno CHIP, čest je fenomen povezan sa starenjem u kojem hematopoetske matične ćelije (HSC) ili druge rane krvne ćelije progenitori doprinose formiranju genetički različite subpopulacije krvnih ćelija. Kao što i samo ime govori, ovu subpopulaciju u krvi karakterizira zajednička jedinstvena mutacija u ćelijskoj DNK; smatra se da je ova subpopulacija "klonski" izvedena iz jedne osnivačke ćelije i stoga je sačinjena od genetičkih "klonova" osnivačice. Do uspostavljanja klonske populacije može doći kada matična ili progenitorska ćelija stekne jednu ili više somatskih mutacija koje joj daju konkurentsku prednost u hematopoezi u odnosu na matične/progenitorske ćelije bez ovih mutacija. Alternativno, klonska hematopoeza može nastati bez pokretačke mutacije, putem mehanizama kao što je neutralni drift u populaciji matičnih ćelija. Klonska hematopoeza može se javiti kod potpuno zdravih osoba, ali je pronađena i kod osoba s hematološkim bolestima. Klonska populacija može varirati u veličini ovisno o osobi, gdje može biti manja od 2% krvi ili, s druge strane, ponekad može narasti blizu 100%. Utvrđeno je da incidencija klonske hematopoeze dramatično raste s starenjem. Nedavne studije su pokazale da manje od 1% populacije mlađe od 40 godina, ali približno 10 –20% populacije starije od 70 godina ima uočljivu klonsku hematopoezu. Prisustvo klonske hematopoeze povezano je s više od 10 puta većim rizikom od razvoja raka krvi, iako je ukupna vjerovatnoća i dalje niska. Klonska hematopoeza obično ne uzrokuje primjetne simptome, ali dovodi do povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Pokazalo se da pacijenti sa solidnim tumorima ili limfomom i klonskom hematopoezom imaju lošiji ishod.
Historija Prvi značajniji dokazi o postojanju prevalentne klonske hematopoeze kod zdravih ljudi izneseni su 1990-ih. Koristeći HUMARA-test, naučnici su otkrili da postoji nenasumična X-inaktivacija hromosoma X u krvi nekih zdravih žena. To znači da je veći od očekivanog udio krvi imao utišavanje jednog specifičnog hromosoma X u paru spolnih hromosoma. Baš kao što opažanje iste DNK mutacije u podskupu ćelija sugerira jedan osnivački izvor, ovo iskrivljenje X-inaktivacije sugerira da se veći od očekivanog broja ćelija generira iz istog prekursora. Važno je napomenuti da ovi nalazi opisuju povećanje ovog neslučajnog iskrivljenja s povećanjem starosti, što nagovještava da bi neprimjećene mutacije stečene s godinama mogle pokretati klonsku ekspanziju. Slično tome, druge studije koje su koristile HUMARA tehnologiju otkrile su da su krvne malignnosti klonske bolesti, čak i kada nema očiglednih hromosomskih abnormalnosti. i da postoje preleukemijske klonske populacije koje prethode akutna mijeloidna leukemija (AML). Budući da se HUMARA-test zasniva na epigenetičkom stanju ćelija, osnovne genetičke determinante klonske ekspanzije ostale su neotkrivene.
Ovaj skup dokaza doveo je 2005. godine do sugestije da se pokretačke mutacije u leukemiji stiču postepeno. This model has received support from studies showing subpopulations of blood cells harboring initiating but not late somatic mutations in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), hairy cell leukemia (HCL), and AML. Kombinacija ove dvije ideje, da bi klonska hematopoeza mogla biti uobičajena kod starije populacije i da se AML razvija iz preleukemičnih populacija, dovela je do hipoteze da mutacije povezane s malignitetom mogu također doprinijeti asimptomatskoj klonskoj hematopoezi kod zdravih osoba. Ovaj stav je dobio mehanističku podršku 2012. godine kada je otkriveno da je niz žena koje su pokazale dokaze o klonskoj hematopoezi putem X-inaktivacijske skew također imao mutacije u genu povezanom s krvnom malignošću TET2. U 2014. godini, nekoliko nezavisnih studija potvrdilo je prisustvo mutacija povezanih s malignosti u krvi osoba koje nemaju kliničke znakovi krvne malignosti. Zajedno, ove studije su pokazale široko rasprostranjenu incidenciju klonske hematopoeze kod zdrave odrasle populacije i podstakle daljnje napore da se proširi razumijevanje klonske hematopoeze u zdravlju i bolesti. Termin "klonska hematopoeza neodređenog potencijala" (CHIP) predložen je kasnije te godine kako bi se opisale osobe koje nemaju malignnost koja ispunjava dijagnostičke kriterije Svjetske zdravstvene organizacije, ali imaju somatske mutacije u hematopoetskim matičnim i progenitorskim ćelijama koje uključuju gene koji su povezani s hematološkim malignitetom, a ove mutacije su prisutne u krvnim ćelijama s varijantom učestalost alela od najmanje 2%. Prag od 2% odabran je dijelom zbog tehničkih ograničenja (tj. analitičke osjetljivosti klinički dostupnih testova sekvenciranja), ali i zato što vrlo mali klonovi nemaju jasan klinički značaj.
Populacijska genetika
Pojava sekvenciranja DNK sljedeće generacije omogućila je ciljanu identifikaciju somatskih mutacija uključenih u klonsku hematopoezu na nivou populacije. Studije provedene od 2017. godine uglavnom su konzistentne u svojim glavnim nalazima. Jedan uobičajeni nalaz je da je uočljiva klonska hematopoeza praktično odsutna kod populacije mlađe od 40 godina, s naglim porastom učestalosti nakon 60. godine života. Zaista, dokazi iz ovih studija sugeriraju da između 10% i 20% populacije starije od 70 godina ima klonsku hematopoezu. Samo u SAD-u to znači da, u donjem dijelu, oko 2.975.000 osoba starijih od 70 godina živi s ovim stanjem. thumb|upright=1.8| Procijenjeni broj ljudi pogođenih klonskom hematopoezom od ukupnog stanovništva SAD-a, po starosnim grupama. Drugi glavni zajednički nalaz je da postoji mnogo različitih mutacija uključenih u klonsku hematopoezu. Mnogi od njih spadaju u kategorije epigenetičkih regulatora (DNMT3a, TET2 i ASXL1), signalnih proteina (JAK2), komponenti splajsosoma (SF3B1 i PPM1D) ili članova odgovora na oštećenje DNK (TP53 i PPM1D). Mnogi ljudi kod kojih je identificirana klonska hematopoeza imaju mutaciju u jednom genu, iako značajan broj ima mutacije u dva ili više gena. Broj i raznolikost uočenih mutacija sugeriraju da one mogu doprinijeti klonskoj hematopoezi putem nekoliko različitih mehanizama, o kojima će biti detaljnije riječi u nastavku. Dok je DNMT3A najčešća pokretačka mutacija, TET2 i mutacije gena za splajsovanje češće su kod osoba starijih od 75 godina. Postoje i ograničeni dokazi koji sugeriraju da klonska hematopoeza može biti sveprisutna kod zdravih odraslih osoba, iako na izuzetno niskim nivoima (manje od 0,1% perifernih krvnih ćelija). Studija koja je koristila ultra-senzitivnu metodu digitalna PCR reakcija otkrila je da je 95% ispitivanih osoba (19 od 20) između 50 i 70 godina imalo barem nizak nivo klonske hematopoeze. Ovaj nalaz ne mora nužno biti u suprotnosti s ranijim izvještajima da klonska hematopoeza nije sveprisutna u ovoj starosnoj skupini, budući da eksperimentalni dizajni ovih prethodnih studija nameću upotrebu višeg praga za identifikaciju legitimne klonske hematopoeze. Tekuće studije ispituju koji genetički i epidemiološki faktori mogu uticati na sticanje mutacija u klonskoj hematopoezi. Nakon mutacije, HSC s relativnom prednošću u sposobnosti prilagođavanja daju klonove sposobne za širenje, u vrsti darvinističke selekcije.
Biologija Smatra se da klonska hematopoeza potiče od hematopoetskih matičnih ćelija koje proizvode krv. Odrasla osoba ima otprilike 10.000 do 20.000 takvih ćelija. Činjenica da se ove ćelije održavaju cijeli život i da svaka HSC može dobiti otprilike jednu mutaciju u egzonu koji kodira protein svake decenije znači da će starija osoba imati određenu količinu genetičkog mozaicizma ili raznolikost ćelija s različitim jedinstvenim mutacijama unutar svoje populacije HSC ćelija. Međutim, to ne dovodi do klonske hematopoeze u svim slučajevima. Samo kada genetička mutacija daje selektivnu prednost svom domaćinu ili postoji druga povoljna dinamika matičnih ćelija, dolazi do klonske ekspanzije.
Mutacije kandidata za pokretače Postoji nekoliko općih mehanizama kojima mutacija može pružiti takvu prednost i vjerovatno je da mutacije pronađene u klonskoj hematopoezi djeluju različitim putevima. Prvo, mutacija može pružiti prednost rasta, uzrokujući brže dijeljenje HSC ćelija i doprinoseći većem udjelu zrelih krvnih ćelija. To može biti slučaj s mutacijama u genima povezanim sa signalizacijom, kao što je ona koja uzrokuje aktivirajuću supstituciju V617F u signalnom proteinu JAK2. Čini se da bi mutacije u genima odgovora na oštećenje DNK vjerovatnije djelovale putem drugog mehanizma: omogućavanja preživljavanja i proliferacije HSC ćelija pod normalno letalnim citotoksičnim stresom. Ostali mehanizmi vjerovatnije su povezani s poremećajem epigenetičkih regulatora, koji čine 80% uočenih mutacija u klonskoj hematopoezi. Treći potencijalni mehanizam djelovanja je da mutacija smanjuje sposobnost progenitorskih ćelija izvedenih iz HSC-a da se diferenciraju u zrele krvne ćelije. To bi omogućilo ovim ćelijama da nastave da se dijele čak i nakon što bi normalno prestale, budući da se progenitorske ćelije mogu dijeliti, dok normalne zrele krvne ćelije ne mogu. Četvrta mogućnost je da mutacija čini progenitorske ćelije i ćelije izvedene iz njih sličnijim matičnim ćelijama u svojoj sposobnosti da se nastave dijeliti. Prethodne dvije mogućnosti su vrlo slične u smislu fiziološkog ishoda i uglavnom se razlikuju po tome šta se dešava na nivou DNK: da li su geni diferencijacije potisnuti ili je program matičnih ćelija pojačano regulisan. Konačna mogućnost je da se u HSC i progenitorskim ćelijama stvara gradijent epigenetičkih stanja, te da ćelije s najpovoljnijom epigenetikom mogu brže rasti od nemutiranih ćelija.
Mehanizmi koji nisu kandidati za pokretače Širenje krvnih ćelija iz jednog izvora ne zahtijeva nužno mutaciju koja bi djelovala kao pokretačka snaga. Veliki dio populacije koji pokazuje klonsku hematopoezu nema prepoznatljive mutacije u poznatim kandidatima za pokretačke gene. Jedno moguće objašnjenje je da među prirodno prisutnim spektrom nasljednih epigenetičkih stanja postoje ona koja pojačavaju samoobnavljanje ili proliferaciju matične ćelije i njenog potomstva. Drugo objašnjenje je da proces "neutralnog drifta" uzrokuje prevlast klonske populacije matičnih ćelija tokom vremena. U ovom scenariju, sve matične ćelije imaju jednak proliferativni potencijal, ali neke od njih izumiru na stohastički način, što dovodi do proliferacije nekih od preostalih ćelija koje ih zamjenjuju. Ovo se može izjednačiti s igrom na sreću gdje svi igrači počinju s istim izgledima za pobjedu. Kako se igra odvija, pojavljivati će se dobitnici i gubitnici, uprkos jednakim početnim pozicijama. Implikacije za ljudsko zdravlje Klonska hematopoeza sama po sebi se ne smatra kevnim rakom; ipak, sve je više dokaza da ovo stanje može negativno uticati na ljudsko zdravlje. Predloženo je da se grupa pojedinaca koji imaju klonsku hematopoezu definiranu mutacijom u genu povezanom s malignisti, ali bez dokaza o bolesti (kao što su citopenija, displazija ili nezrele "blast" ćelije u koštanoj srži) označi kao oni koji imaju klonsku hematopoezu neodređenog potencijala (CHIP). Klonsko učešće (ponekad se jednostavno naziva veličinom "klona") od 2% krvi okvirno je predloženo kao granična vrijednost, iako se raspravlja o tome da bi i niža, inkluzivnija granica mogla biti prikladnija. Ova granica može u konačnici zavisiti od toga da li klonovi moraju dostići određenu veličinu prije nego što utiču na zdravlje. Nivo na kojem klon počinje imati potencijalni klinički uticaj otvoreno je pitanje, iako već postoje podaci koji ukazuju na to da veći klonovi imaju veći uticaj na zdravlje.
Pokazalo se da prisustvo klonske hematopoeze/CHIP-a povećava rizik od raka krvi i korelira sa povećanim rizikom od smrtnosti u cjelini. Ovo važi i za klonsku hematopoezu sa poznatim kandidatima za pokretače, kao i za slučajeve bez takvih pokretača.
Rizik od raka krvi