La resistència a la insulina (IR) és la condició en la qual les quantitats normals de insulina són insuficients per produir una resposta d'insulina normal des del teixit adipós, cèl·lules del múscul esquelètic i fetge. La resistència a la insulina en cèl·lules grasses redueix els efectes de la insulina i ocasiona la hidròlisi elevada dels triglicèrids emmagatzemats. L'augment de la mobilització d'aquests lípids eleva els àcids grassos lliures al plasma sanguini. La resistència a la insulina en cèl·lules musculars redueix la captació de glucosa (i l'emmagatzematge local tant de glucosa com de glicogen), mentre que la resistència a la insulina en cèl·lules del fetge ocasiona una síntesi de glicogen deteriorada i un fracàs en la supressió, quan s'escau, de la producció de glucosa. Les concentracions elevades d'àcids grassos a la sang (associades a la resistència a la insulina i diabetis mellitus tipus 2 (DM2)), redueixen la resposta de glucosa dels músculs, i augmenten la producció de glucosa del fetge i tot contribueix a elevar la concentració de glucosa a la sang. Nivells alts d'insulina i glucosa al plasma a causa de resistència a la insulina es consideren que són l'origen de síndrome metabòlica i la DM2, incloent-hi les seves complicacions.
miniatura|Molècula de la insulina, Carboni (vermell), Oxigen (verd), Carboni (blau) i Sulfur (rosa)
Símptomes d'IR Cansament. Cervell ofuscat i incapacitat de centrar-se. A vegades el cansament és físic, però sovint és mental. Sucre alt en sang. Inflor intestinal. El gas intestinal es produeix a partir dels carbohidrats de la dieta. Les víctimes de resistència a la insulina que mengen carbohidrats a vegades pateixen de gasos. Somnolència. Molta gent amb resistència a la insulina es queden adormits immediatament després d'un àpat que conté més d'un 20% o d'un 30% de carbohidrats. Augment de pes, emmagatzemament de greixos, dificultat per perdre pes. Per a la majoria de persones, un augment de pes és un augment de greix. El greix en IR s'emmagatzema generalment dins i al voltant dels òrgans abdominals tant en homes com en dones. Actualment se sospita que els efectes hormonals d'aquest greix siguin una causa que precipita la resistència a la insulina. Augment dels nivells de triglicèrids en sang. Augment de la pressió arterial. Molta gent amb hipertensió és també diabètica o prediabètica i tenen nivells elevats d'insulina a causa de la resistència a la insulina. Un dels efectes de la insulina és a les parets arterials de tot el cos. Depressió. A causa que el metabolisme s'altera com a resultat de la resistència a la insulina, els efectes psicològics no són inusuals. Es diu que la depressió és el símptoma psicològic predominant.
Fisiopatologia En una persona amb un metabolisme normal, la insulina s'allibera de les cèl·lules β dels Illots de Langerhans situats al pàncrees després de menjar ("postprandial"), i indica teixits sensibles a la insulina del cos (p. ex., múscul, teixit adipós) per absorbir glucosa. Això disminueix els nivells de glucosa en sang. Les cèl·lules β redueixen la seva producció d'insulina i els nivells de glucosa en sang cauen, amb el resultat que la glucosa en sang es manté aproximadament a 5 mmol/L (mM) (90 mg/dL). En una persona resistent a la insulina, els nivells normals d'insulina no tenen el mateix efecte sobre el múscul i cèl·lules del teixit adipós, amb el resultat que la glucosa es queda més elevada que de normal. Per compensar això, el pàncrees en un individu resistent a la insulina estimula a alliberar més insulina. Els nivells d'insulina elevats tenen efectes addicionals (vegeu insulina) que provoquen més efectes biològics per tot el cos.
El tipus més comú de resistència d'insulina està associat amb una recollida de símptomes coneguts com a síndrome metabòlica. La resistència a la insulina pot progressar totalment a DM2. Això es veu sovint quan es produeix hiperglucèmia després d'un àpat, quan les cèl·lules pancreàtiques són incapaces de produir la insulina suficient per mantenir els nivells de sucre de sang normals (euglicèmia). La incapacitat de les cèl·lules de produir suficient insulina en condicions d'hiperglucèmia és què caracteritza la transició des de resistència a la insulina fins a DM2.
Diversos estats de la malaltia fan els teixits de cos més resistents a les accions d'insulina. Els exemples inclouen infecció (aconseguida pel citocina TNF) i acidosi. Investigacions recents investiguen els papers de les adipocines (citocines produïdes pel teixit adipós) a la resistència a la insulina. Certs medicaments també poden ser associades amb la resistència a la insulina (p. ex. glucocorticoides).
La insulina mateixa pot conduir a la resistència a la insulina; cada vegada que una cèl·lula està exposada a insulina, la producció de GLUT4 (quatre tipus de receptors de glucosa) a la membrana de la cèl·lula es disminueix. Això comporta una necessitat més gran d'insulina, que una altra vegada condueix a menys receptors de glucosa. L'exercici inverteix aquest procés al teixit muscular, excepte si s'ha deixat lliure, pot revertir a resistència a la insulina.
Nivells elevats de glucosa en sang - sense tenir en compte la causa - porta a un augment de la glucosilació de proteïnes amb canvis en la funció de la proteïna per tot el cos.
La resistència a la insulina es troba sovint en gent amb teixit adipós visceral (i.e., un grau elevat de teixit gras sota la paret abdominal dels músculs – és diferent al teixit adipós subcutani o el greix entre la pell i la paret muscular, especialment en qualsevol altre lloc del cos, com malucs o cuixes), hipertensió, hiperglucèmia i dislipèmia impliquen un augment de triglicèrids i lipoproteïnes petites de densitat baixa (sdLDL), i nivells de colesterol de HDL disminuïts. Respecte al teixit adipós visceral, molta evidència suggereix dos enllaços forts amb la resistència a la insulina. Primer, a diferència del teixit adipós subcutani, les cèl·lules adiposes viscerals produeixen quantitats significatives de citocines proinflamatòries com el factor de necrosi tumoral alfa (TNF-a), i Interleucines-1 i -6, etc. En nombrosos models experimentals, aquestes citocines proinflamatòries interrompen profundament l'acció de la insulina normal en cèl·lules grasses i musculars, i poden ser un factor essencial provocant la resistència a la insulina de tot el cos observada en pacients amb teixit adipós visceral. Molta atenció a la producció de citocines proinflamatòries s'ha centrat en la via IKK-beta/NF-kappa-B, una xarxa de proteïna que millora la transcripció de gens de citocina. Segon, el teixit adipós visceral es relaciona amb una acumulació de greix al fetge, una condició coneguda com a malaltia no alcohòlica de fetges grassos (NAFLD). El resultat de NAFLD és un alliberament excessiu d'àcids grassos lliures al corrent sanguini (a causa d'un augment de la lipòlisi), i un augment de producció de glucosa hepàtica, els dos tenen l'efecte d'exacerbar resistència a la insulina perifèrica i augmentar la probabilitat de DM2.
La resistència a la insulina s'associa sovint amb un estat d'hipercoagulabilitat (fibrinòlisi deteriorada) i un augment dels nivells de citocines inflamatòries.
La resistència d'insulina també es troba ocasionalment en pacients que utilitzen insulina. En aquest cas, la producció d'anticossos contra insulina porta a reduccions del nivell de glucosa més baixes del que s'esperava (glicèmia) després d'una dosi específica d'insulina. Amb el desenvolupament d'insulina humana durant els anys 1980 i la disminució de l'ús d'insulines animals (p. ex., porc, bou), aquest tipus de resistència d'insulina s'ha tornat inusual.
El magnesi (Mg) és present a les cèl·lules del fetge i la seva concentració en el plasma és extraordinàriament constant en individus sans. El plasma i concentracions Mg intracel·lulars són estretament regulades per uns quants factors. Entre ells, la insulina sembla que sigui un dels més importants. Estudis in vitro i in vivo han demostrat que la insulina pot modular l'intercanvi de Mg de l'espai extracel·lular a l'espai intracel·lular. La concentració de Mg intracel·lular també s'ha ensenyat perquè sigui eficaç en la regulació de l'acció d'insulina (principalment metabolisme oxidatiu de la glucosa), per compensar l'acoblament de contracció-excitació relacionat amb el calci, i disminuir les respostes de les cèl·lules llises a estímuls despolaritzants. Les concentracions pobres de Mg intracel·lular, com el que trobem a la DM2 i en pacients hipertensos, poden ocasionar una activitat de tirosina-cinasa defectuosa als receptors d'insulina i exageren la concentració de calci intracel·lular. Els dos esdeveniments són responsables de perjudicar l'acció d'insulina i empitjorar la resistència a la insulina en pacients diabètics i hipertensos no insulino-dependents. Per altra banda, en pacients de DM2 l'administració diària de Mg, que restaura una concentració de Mg intracel·lular més apropiada, contribueix a millorar la resposta a la insulina mitjançant la captació de glucosa. Els beneficis derivats de la suplementació diària de Mg es donen basant-se en estudis epidemiològics que prediuen una incidència més baixa de DM2.
Investigació Nivells d'insulina en dejú Un nivell d'insulina de sèrum en dejú més gran que el límit superior dels normals que l'estudi utilitzava (aproximadament 60 pmol/L) és considerat evidència de resistència a la insulina.
Test de la tolerància oral a la glucosa (TTOG) Durant una prova de tolerància a la glucosa, que es pot utilitzar per diagnosticar DM2, un pacient en dejú pren una dosi oral de 75g de glucosa. Els nivells de glucosa en sang es mesuren passades 2 hores.
La interpretació es basa en directrius de l'OMS. Després de 2 hores, una glicèmia inferior a 7.8 mmol/L (140 mg/dl) és considerada normal, una glicèmia d'entre 7.8 a 11.0 mmol/dl (de 140 a 197 Mg/dl) és considerat com intolerància a la glucosa i una glicèmia més gran o igual a 11.1 mmol/dl (200 mg/dl) és considerada diabetis mellitus.
Un TTOG pot ser normal o molt poc anormal en una resistència a la insulina lleu. Hi han elevats nivells de glucosa en les primeres mesures, reflectint la pèrdua d'un pic postprandial (després de l'àpat) en la producció d'insulina. L'ampliació del test (durant unes quantes hores més) pot mostrar una hipoglucèmia, que és el resultat d'un augment en la producció d'insulina després del fracàs de la resposta fisiològica d'insulina de postprandial.
Mesurament de resistència a la insulina Pinçament euglucèmic hiperinsulinèmic El millor patró per investigar i quantificar la resistència d'insulina és el "pinçament euglucèmic hiperinsulinèmic ", anomenat així perquè mesura la quantitat de glucosa necessària per compensar un nivell d'insulina augmentat sense provocar hipoglucèmia. No s'hauria d'utilitzar el terme clamp euglucèmic hiperinsulinèmic.
La prova no s'utilitza massa clínicament, però si per avaluar els efectes dels diferents medicaments. La proporció de glucosa que s'ha de fer normalment per infusió, s'anomena en el context de la diabetis com a valor de GINF.
El procediment dura aproximadament 2 hores. A través d'una vena perifèrica, es fa una infusió d'insulina de 10-120 mU per m² per minut. Per compensar la infusió d'insulina, es fa una infusió de glucosa al 20% per mantenir els nivells de sucre en sang entre 5 i 5.5 mmol/l. La proporció d'infusió de glucosa està determinada comprovant els nivells de sucre en sang cada 5 - 10 minuts. Les infusions d'insulina de dosi baixa són més útils per avaluar la resposta del fetge, mentre que les infusions d'insulina de dosi alta són útils per avaluar l'acció d'insulina perifèrica (i.e, múscul i greix).