La histamina és una amina biològica que intervé en respostes immunitàries locals; també regula funcions fisiològiques a l'estómac i actua com a neurotransmissor. Una nova evidència indica que la histamina també fa una funció en la quimiotaxi de leucòcits. Se sap, des de la dècada de 1950, que la histamina està en el cervell, però fins fa poc no se sabia el seu paper. Les funcions fora del sistema nerviós han estat un impediment per pensar que era un neurotransmissor. És sintetitzada i alliberada per neurones del sistema nerviós central que utilitzen la histamina com a neuromodulador. Fora del sistema nerviós central és un mediador de medis fisiològics.
Síntesi i metabolisme La histamina és una amina composta per un anell imidazòlic i un grup etilamino com a cadena lateral. Químicament la histamina és 2-(4-imidazol) etilamina i la fórmula empírica és C₅H9N₃. És el producte de la descarboxilació de l'aminoàcid histidina, una reacció que és catalitzada per l'enzim L-histidin descarboxilasa. És una amina hidròfila vasoactiva (d'aquí en prové el nom). Una vegada formada, la histamina s'emmagatzema o s'inactiva ràpidament. La histamina és catabolitzada per la histamina-N-metiltranferasa i la diamina-oxidasa, i possiblement és capturada per algun transportador. Algunes formes d'intoxicació per menjar es deuen a la conversió d'histidina en histamina en el menjar descompost o mal refrigerat, com el peix. La histamina ajuda a la resposta inflamatòria del sistema immunitari.
Síntesi Les neurones que sintetitzen i alliberen histamina són les del nucli tuberomamil·lar i el nucli posterior de l'hipotàlem. Sense ser neurones, els mastòcits i les cèl·lules de l'endoteli vascular també sintetitzen i emmagatzemem histamina. La síntesi d'histamina es produeix a partir de l'aminoàcid L-histidina, catalitzada per la HDC (Histidina descarboxilasa). La síntesi està regulada per la presència d'histidina en el medi. La HDC, probablement no estigui saturada, ja que la km≈0,1 mM. La HDC és modulada per la proteïna-cinasa A. Es projecta a quasi totes les regions del cervell, des del bulb olfactori a la medul·la espinal.
Regulació La histidina també té un control negatiu de la mateixa síntesi, mitjançant autoreceptors H3c. El sistema de recaptació s'ha identificat en els terminals axònics, dendrítics i recentment es creu que existeix una participació de les cèl·lules glials, durant els experiments fets amb rates. Hi ha dos enzims que participen en el catabolisme de la histamina, que són la HMT (histamina metil-transferasa) i la DAO (diamino oxidasa). Dels dos enzims, la que s'expressa en el sistema nerviós central és la HMT. La DAO és la principal fora del sistema nerviós central. La histamina neuronal, la qual té un paper important com a neuromodulador o neurotransmissor, té una regulació ràpida, mentre que la histamina dels mastòcits és lenta en la seva regulació.
Funcions fisiològiques de la histamina Importància en les respostes al·lèrgiques La histamina intervé decisivament en les reaccions d'hipersensibilitat immediata i al·lèrgica. Com a part de la resposta al·lèrgica a un antigen es generen anticossos (IgE), que s'uneixen a la superfície de les cèl·lules encebades i els basòfils a través de receptors Fc de gran afinitat, que són específics de la IgE. Les persones atòpiques generen anticossos del tipus IgE contra antígens comunament inhalats; constitueix una característica hereditària i s'ha identificat un “possible producte gènic”. La histamina és considerada com un modulador tant de la resposta immunitària humoral com de la cel·lular, així com el major mediador de reaccions d'hipersensibilitat immediates. En el cervell, hi ha almenys dos tipus de cèl·lules que emmagatzemen histamina: les neurones i els mastòcits. Els mastòcits en el sistema nerviós central contenen una extraordinària varietat de mediadors químics, incloent histamina, serotonina (5-HT), karicreina i factor alfa de necrosis tumoral, els quals poden augmentar la permeabilitat mircrovascular, el rolling dels leucòcits, adhesió o extravasació de cèl·lules inflamatòries en el cervell i la medul·la espinal. Aquests esdeveniments són importants en moltes malalties inflamatòries del Sistema Nerviós Central, tal com encefalomielitis i esclerosi múltiple. A més, la histamina, la bradiquina, eicosanoides i radicals lliures són també secretats després d'un trauma, isquèmia, epilèpsies i inflamacions.
Alliberament d'altres autocoïdes Quan s'allibera la histamina s'alliberen tota una gamma de mediadors de la inflamació quan s'activen les cèl·lules encebades. L ‘estimulació dels receptors IgE també activa la fosfolipasa A2, el que fa que sorgeixin diversos mediadors que inclouen el factor activador de plaquetes i metabòlits d'àcid araquidònic. El leucotriè D4, generat per aquesta via és un potent constrictor de la musculatura llisa de l'arbre bronquial. Les cinines també són generades durant algunes reaccions al·lèrgiques; així com altres composts que contribueixen a la reacció al·lèrgica.
Alliberament d'histamina per acció de fàrmacs, pèptids, toxines i altres agents Moltes substàncies inciten a l'alliberament d'histamina de les cèl·lules encebades de manera directa i sense sensibilització prèvia. El fenomen té molta importància clínica perquè pot explicar reaccions anafilàctiques inesperades. “La síndrome de l'Home vermell”, induït per vancomicina i que afecta a la meitat superior del cos amb hiperèmia facial i hipotensió pot ser que sigui mediat, en part, per l'alliberament d'histamina. Pocs segons després de la injecció intravenosa d'un alliberador d'histamina apareix una sensació ardorosa i ruïjinosa; aquest efecte més intens en les palmes de les mans, a la cara, a la pell del cap i les orelles, és seguit per la sensació de calor intensa. La pell es torna vermella i el rubor s'escampa cap al tronc. Disminueix la pressió arterial, augmenta la freqüència cardíaca i el pacient s'acostuma a queixar de mal de cap. Al cap d'uns minuts la pressió arterial es normalitza i apareixen pàpules en les regions de la pell envermellida. També es presenten còlics, nàusees, hipersecreció d'àcids i broncospasme moderat.
La secreció d'àcid de l'estómac Quan actua la histamina en els receptors H2, és un potent segratogog gàstric que desencadena la secreció abundant d'àcid per les cèl·lules parietals, també intensifica la generació de pepsina i un factor intrínsec.
Sistema nerviós central Existeixen nombroses proves que la histamina és un neurotransmissor en el sistema nerviós central. Augmenta l'estat de vigília per mitjà dels receptors H1, la qual cosa explica la capacitat sedant dels antihistamínics clàssics, quan actuen sobre els receptors H1 inhibeixen la gana. Pareix que quan actuen sobre els receptors H1 i H2 la histamina intervé en la regulació del consum de líquids, temperatura corporal i secreció de l'hormona antidiürètica, així com en el control de la pressió arterial i la percepció del dolor.
Efectes farmacològics Acoblament receptor-efecte i mecanisme d'acció Els receptors histamínics són receptors acoblats a la proteïna G: Els receptors H1 histamínics s'acoblen a Gq/11,activant així la via PCL-IP3-CA, induint a l'acció de la proteincinasa C I als enzims dependents de calci I calmodulina, està associat a fenòmens al·lèrgics. Els H2 s'uneixen a la proteïna Gs, la qual activa la via de adenilciclasa-AMP cíclic-proteincinasa A. En canvi, els H3 i H4 s'acoblen a GI/O per activar l'adenilciclasa, l'activació dels receptors de H4 tenen la capacitat de mobilitzar el calci emmagatzemat en algunes cèl·lules. Dins del seu entorn fisiològic, la cèl·lula histamínica està exposada a innumerables hormones, cosa que li permet realitzar interaccions rellevants entre les vies de senyals com la de tipus creuat Gq → Gs. Degut als diferents subtipus de receptor d'histamina i els distints patrons de sensibilitat en la resposta efecte-receptor, es generen reaccions cel·lulars paral·leles i antagòniques que compliquen la interpretació de la resposta global d'un teixit. Els receptors H1 i H2 estan àmpliament distribuïts en la perifèria i el sistema nerviós central, els H3 estan circumscrits en gran manera al SNC, els receptors H4 s'han clonat a les cèl·lules d'origen hematopoètic. En el SNC els receptors d'adenosina A1 inhibeix la generació de dos missatgers a través dels receptors H1, un mecanisme possible seria la interacció entre proteïnes G. S'ha observat que la histamina produeix dos tipus d'efectes sobre els vasos sanguinis: dilatació mitjançada a través de receptors H2 i contracció mitjançada per receptors H1.
Un altre fenomen en què intervernen receptors histamínics és la broncoconstricció associada a quadres de tipus asmàtic. El cor tampoc escapa de tenir receptors per la histamina, en aquest òrgan els H1 disminueixen la conducció elèctrica, alguns H2 produeixen taquicàrdia. Pel que fa a la pressió arterial: els H1 l'eleven i els H2 la disminueixen. Els H2 tenen un paper fisiològic en la regulació de la secreció gàstrica. Mentre que els H3 generen efectes diferents, per un costat inhibeix la seva pròpia síntesi i d'altra banda inhibeix l'alliberació de la mateixa en les terminacions nervioses i per consegüent inhibeix la síntesi d'histamina en el sistema nerviós central, pulmons i pell. Es pot dir que la histamina exerceix la seva acció biològica combinant-se amb receptors cel·lulars específics localitzats a la membrana superficial.
Receptors La histamina exerceix la seva acció quan es combina amb receptors específics localitzats en les cèl·lules. Hi ha quatre tipus: H1, H2, H3 i H4. Tenen antagonistes específics. Tenen una distribució diferent. Els H3 tenen un important paper en la seva localització presinàptica. Els H4 que se sàpiga no s'expressen en el sistema nerviós central.
Receptors H1 i H2 Quan s'allibera histamina, actua de manera local o general a nivell de la musculatura llisa i glàndules. Contreu el múscul llis ubicat en els bronquis i intestins, però relaxa altres fibres llises com les que estan en els vasos sanguinis llisos. La histamina també estimula la secreció d'àcid a nivell gàstric. En menor intensitat estimula les terminacions nervioses sensorials i la formació d'edema. El receptor H1 estimula la broncoconstricció i la contracció intestinal. Els receptors H2 estimulen la secreció gàstrica. La vasodilatació en els vasos sanguinis és mitjançada pels receptors H1 i H2.
Receptors H3 i H4 Els receptors H3 s'expressen predominantment en el SNC, particularment en els ganglis basals, a l'hipocamp i a l'escorça. Aquests actuen com autoreceptors en les neurones histaminergèniques on regulen l'alliberació d'histamina i modulen la d'altres neurotransmissors. Els receptors H4 estan a les cèl·lules immunitàries i d'origen hematopoètic com els eosinòfils I els neutròfils, i també en les vies gastrointestinals. L'activació d'aquests receptors en els eosinòfils indueix un canvi en la morfologia de la cèl·lula, de la seva quimiotaxi i un increment en l'expressió de les molècules d'adherència com CD11b/CD18 i la ICAM – 1, el que suggereix que la histamina que s'allibera de les cèl·lules encebades indueix els receptors H4 al reclutament d'eosinòfils.
Emmagatzemament i alliberament Es troba fonamentalment a les cèl·lules encebades del teixit connectiu i basòfils (un tipus de leucòcits) de la sang perifèrica. A les cèl·lules del nucli tubermamil·lar no s'ha identificat cap sistema de transport específic per neurones histaminèrgiques. Una vegada sintetitzada s'introdueix a les vesícules i sortirà estimulada pel calci.
Accions Neurotransmissor Vasodilatador: augment de la permeabilitat capil·lar Contracció de múscul llis Augment de secreció gàstrica Taquicàrdia (augment de freqüència cardíaca) Mediador d'hipersensibilitat immediata Inducció de mediadors com les prostaglandines Regulació del son (ritmes circadiaris) Termoregulació Regulació neuroendocrina Catalèpsia Comportament agressiu