Beta-lactamasa (β-lactamasa) és una classe d'enzim produït per alguns bacteris i és responsable de la seva resistència als antibiòtics beta-lactàmics com penicil·lines, cefalosporines (són relativament resistents a les betalactamases), cefamicines, i carbapenemases (ertapenem). Aquests antibiòtics tenen un element comú en la seva estructura molecular: un anell de quatre àtoms, coneguts com a beta-lactàmics. L'enzim lactamasa trenca aquest anell obert, desactivant les propietats antibacterianes de la molècula. Els antibiòtics beta-lactàmics s'utilitzen normalment per tractar un ampli espectre de bacteris gram-positius i gram-negatius. Les beta-lactamases produïdes per microorganismes gram-negatius solen ser secretades. Les beta-lactamases poden ser clínicament beneficioses quan s'administren per via oral per preservar la flora intestinal, durant l'administració parenteral d'antibiòtics. "Això podria proporcionar una protecció contra una àmplia gamma de patògens nosocomials," per la Dra Usha Stiefel a la 47a conferència anual de Interscience de Antimicrobial Agents and Chemotherapy. L'estructura d'una β-lactamasa de Streptomices està donada per 1BSG.
Penicil·linasa La penicil·linasa és un tipus específic de β-lactamasa, que mostra especificitat per les penicil·lines, una vegada més per hidròlisi de l'anell betalactàmic. Els pesos moleculars de les diferents penicil·linases tendeixen a agrupar-se prop de 50kD. La penicil·linasa va ser la primera β-lactamases a ser identificada, es va aïllar per primera vegada per Abraham i Chain, el 1940 de bacteris gram-negatius E. coli fins i tot abans que la penicil·lina entrés en ús clínic, però la producció de penicil·linasa es va estendre ràpidament als bacteris que abans no en produïen o que només en produïen rarament. Els resistents de la penicil·linasa beta-lactàmics, com la meticil·lina s'han desenvolupat, però ara hi ha una gran resistència fins i tot a aquests.
Classificació de les beta lactamases Classificació funcionalBush K, Jacoby GA, Medeiros AA.1995. "A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure." Antimicrob Agents Chemother.. 1995;39: 1211-33 Grup 1 Cefalosporinasa, Classe Molecular C (no inhibit per l'àcid clavulànic) El grup 1 són cefalosporinasas no inhibides per l'àcid clavulànic, pertany a la classe molecular C
Grup 2 El Grup 2 són penicil·linases, cefalosporinases, o ambdues inhibides per àcid clavulànic, corresponents a les classes moleculars A i D que reflecteix el TEM original i els gens SHV. No obstant això, a causa del creixent nombre de derivats de beta-lactamases TEM i SHV, es van dividir en dues subclasses, 2a i 2b. Grup 2a Penicil·linasa, Classe Molecular A El subgrup 2a conté només penicil·linases. Grup 2b AMPLI ESPECTRE, Classe Molecular A El 2b enfront del 2a, el 2b són d'ampli espectre de beta-lactamases, el que significa que són capaços d'inactivar les penicil·lines i les cefalosporines en la mateixa proporció. A més, nous subgrups van ser separats del subgrup 2b: Grup 2BE D'espectre ampliat, Classe Molecular A El subgrup 2BE, amb la lletra "E" d'ampli espectre d'activitat, representa la BLEE, que són capaços d'inactivar les cefalosporines de tercera generació (ceftazidima, cefotaxima i Cefpodoxima), així com monobactámics (aztreonam) Grup 2Br INHIBIDOR RESISTENTS, Classe Molecular A (disminució de la inhibició per àcid clavulànic) Els enzims 2Br, amb la lletra "r" denota reducció vinculant d'àcid clavulànic i sulbactam, també anomenat inhibidor-resistent dels enzims derivats de TEM, però, són encara susceptibles a tazobactam, excepte quan una substitució de l'aminoàcid existeix en la posició met69. Grup 2c CARBENICILINASA, Classe Molecular A Aquest subgrup 2c es va segregar del grup 2, ja que aquests enzims inactiven carbenicil·lina més que benzilpenicil·lina, amb algun efecte en cloxacillina. Grup 2D CLOXACILANASA, Classe Molecular D o A El subgrup d'enzims 2d inactiva la cloxacil·lina més que la benzilpenicil·lina, amb alguna activitat contra la carbenicil·lina, aquests enzims són poc inhibits per àcid clavulànic, i alguns d'ells són BLEE. El terme correcte és "OXACILINASA". Aquests enzims són capaços d'inactivar la oxazolilpenicil·lina com oxacil, cloxacil, dicloxacil·lina. Els enzims pertanyen a la classe molecular D no a la A. Grup 2e Cefalosporinasa, Classe Molecular A El Subgrup d'enzims 2e són cefalosporinases que també poden hidrolitzar monobactàmics, i que són inhibides per l'àcid clavulànic. Grup 2f CARBAPENAMASA, Classe Molecular A El subgrup 2f va ser afegit perquè es tracta carbapenemasa amb base se serina, en contrast amb les carbapenemases amb base de zinc incloses en el grup 3
Grup 3 Metal·loenzims, de classe Molecular B (no inhibits per l'àcid clavulànic) El grup 3 són beta-lactamases amb la base de zinc o organometàl·lics, que correspon a la classe molecular B, que són els enzims que actuen només pel zinc d'ions metàl·lics, com s'ha indicat anteriorment. Els Metallo B-lactamases són capaços d'hidrolitzar les penicil·lines, les cefalosporines i la carbapenemasa. Així, les carbapenemases són inhibides per ambdós grups, el 2f (mecanisme basat en la serina) i el grup 3 (mecanisme basat en zinc)
Grup 4 Penicil·linasa, cap classe Molecular (no inhibit per l'àcid clavulànic) El grup 4 són penicil·linases que no són inhibides per àcid clavulànic, i que encara no tenen una classe molecular corresponent.
Classificació molecular La classificació molecular de β-lactamases es basa en les seqüències de nucleòtids i les seqüències d'aminoàcids d'aquests enzims. Fins ara, són conegudes quatre classes (AD), en correlació amb la classificació funcional. Les classes A, C, D i actuen per un mecanisme basat en la serina, mentre que la classe B o metalo-β-lactamases necessiten zinc per a la seva acció.*Ambler RP.1980. "The structure of beta-lactamases." Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.. 1980;289: 321-31 "La penicil·linasa" va ser descoberta el 1940 i rebatejada com a beta-lactamases quan l'estructura de l'anell betalactàmic finalment va ser aclarit.
La resistència en bacteris gram-negatius Entre els bacteris gram-negatius, l'aparició de resistència a les cefalosporines d'espectre ampliat ha estat una preocupació important. Va aparèixer inicialment en un nombre limitat d'espècies de bacteris (E. cloacae, C. freundii, S. marcescens i P. aeruginosa), que podria mutar a hiperproduir la seva classe C β-lactamases cromosòmica. Uns anys més tard, la resistència va aparèixer en les espècies bacterianes que no produïen naturalment enzims AmpC (K. pneumoniae, Salmonella spp., P. mirabilis), a causa de la producció del tipus BLEE TEM o SHV. Característicament, aquesta resistència ha inclòs oxiimino-(per exemple, ceftizoxima cefotaxima, ceftriaxona i ceftazidima, així com la oxiimino-aztreonam monobactam), però no 7-alfa-metoxi-cefalosporines (cefamicines), en altres paraules, la cefoxitina i el cefotetán han estat bloquejades pels inhibidors com l'àcid clavulànic, sulbactam o tazobactam, i no impliquen carbapenemasa. Les AmpC β-lactamases mediades per plasmidis representen una nova amenaça, ja que confereixen resistència a les 7-alfa-metoxi-cefalosporines (cefamicines) com la cefoxitina o el cefotetan, no es veuen afectades pels inhibidors de β-lactamasa comercialment disponibles, i pot, en soques amb pèrdua dels porus de la membrana externa, oferir resistència a la carbapenemasa.*Philippon A, Arlet B, Jacoby GA.2002. "Plasmid-determined AmpC-type β-lactamases" Antimicrob Agents Chemother.. 2002; 46: 1-11
Beta-lactamases d'espectre estès (BLEE) Els membres de la família Enterobacteriaceae comunament anomenats β-lactamases de plasmidis codificats (per exemple, TEM-1, TEM-2 i SHV-1), confereixen resistència a les penicil·lines, però no a les cefalosporines d'espectre expandit. A mitjans de la dècada de 1980 es va detectar un nou grup d'enzims, les b-lactamases d'espectre estès (BLEE) (detectat per primera vegada a Alemanya el 1983).*Knothe H, Shah P. Kremery V, et al. 1983. "Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens" Infection. 1983; 11: 315-7 Les betalactamases d'ampli espectre són beta-lactamases que hidrolitzen cefalosporines d'ampli espectre amb una cadena lateral oxiimino. Aquestes inclouen les cefalosporines cefotaxima, ceftriaxona i ceftazidima, així com la oxiimino-aztreonam monobactam. Així, les BLEE confereixen resistència a aquests antibiòtics i oxiimino relacionats amb beta-lactàmics. En general, es deriven dels gens de TEM-1, TEM-2 o SHV-1 per les mutacions que alteren la configuració d'aminoàcids en tot el lloc actiu d'aquestes β-lactamases. Això amplia l'espectre dels antibiòtics β-lactàmics susceptibles a la hidròlisi per aquests enzims. Recentment s'han descrit un nombre creixent de BLEE que no tenen lligatge amb TEM o SHV. Les BLEE són codificades per plasmidis amb freqüència.*Emery, C. L., and L. A. Weymouth. 1997. "Detection and clinical significance of extended-spectrum β-lactamases in a tertiary-care medical center" J. Clin. Microbiol.. 35:2061-2067 Els plasmidis responsables de la producció de BLEE sovint porten als gens que codifiquen la resistència a altres classes de fàrmacs (per exemple, aminoglicòsids). Per tant, les opcions dels antibiòtics en el tractament dels organismes productors de ESBL són extremadament limitats. Les carbapenemases són el tractament d'elecció per a les infeccions greus per microorganismes productors de BLEE, no obstant això, recentment s'ha informat dels aïllats resistents a carbapenemases. Els organismes productors de BLEE poden aparèixer sensibles a algunes cefalosporines d'ampli espectre. No obstant això, el tractament amb antibiòtics, s'ha associat amb elevats índexs de fracàs.
Tipus Beta-lactamases TEM (classe A) TEM-1 és la beta-lactamasa més comuna en bacteris gram-negatius. Fins al 90% de resistència a la ampicilina en E. coli es deu a la producció de TEM-1. També és responsable de l'ampicil·lina i la resistència a la penicil·lina que es veu en H. influenzae i Neisseria gonorrhoeae en nombre cada vegada major. Encara que les TEM-beta-lactamases es troben més freqüentment en E. coli i K. pneumoniae, es troben també en altres espècies de bacteris gram-negatius amb més freqüència. Les substitucions d'aminoàcids són responsables de l'agrupació del fenotip BLEE en tot el centre actiu de l'enzim i canviar la seva configuració, que permet l'accés a substrats oxiimino-beta-lactàmics. L'obertura del centre actiu a substrats beta-lactàmics normalment també augmenta la susceptibilitat de l'enzim als inhibidors de b-lactamases, com l'àcid clavulànic. Substitucions d'aminoàcids en les posicions 104, 164, 238 i 240 produeixen el fenotip BLEE, però les BLEE amb el més ampli espectre solen tenir la substitució de més d'un aminoàcid. Sobre la base de diferents combinacions de canvis, actualment s'han descrit 140 tipus d'enzims TEM. TEM-10, TEM-12, i TEM-26, es troben entre els més comuns als Estats Units.*Paterson DL, Hujer KM, Hujer AM, et al.2003. "Extended-spectrum b-lactamases in Klebsiella pneumoniae bloodstream isolates from seven countries: dominance and widespread prevalence of SHV- and CTX-M-type b-lactamases." Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47:3554-60.</ref><ref>*Bradford PA.2001. "Extended-spectrum β-lactamases in the 21st century:characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat." Clin Microbiol Rev.. 2001; 48:933-51*George A. Jacoby, M.D., and Luisa Silvia Munoz-Price, M.D..2005. "mechanisms of disease: The New beta-Lactamases." N Engl J Med.. 2005;352:380-91.</ref>
Beta-lactamases SHV (classe A)