La transferrina, serotransferrina, beta-1 metal-binding globuline o siderofilina (Tf) és la proteïna específica encarregada de transportar pel plasma sanguini els ions de ferro, un element que, tot i representar un baix percentatge respecte la composició dels organismes vius, és indispensable per a l'existència de la vida. La transferrina té una estructura globular formada per dos lòbuls, anomenats lòbul-N i lòbul-C. Es pot trobar en forma d'apotransferrina, és a dir, sense ions de ferro, o com a transferrina, quan hi té unit un àtom de ferro.
El ferro és un element metàl·lic molt abundant a la Terra i, en els éssers vius, moltes cèl·lules duen a terme diverses funcions gràcies als ions de ferro. Poden ser usats mitjançant un ancoratge en zones concretes; en petites molècules com ara l'oxigen, els ions de ferro faciliten que aquest element pugui ser captat per a determinades funcions, o quan un ió de ferro passa de la forma ferrosa a la fèrrica, constitueix una forma pràctica de captació d'electrons. En contacte amb l'aigua intracel·lular o amb l'oxigen del medi, els ions de ferro es poden transformar en ions en estat fèrric, que són insolubles i que s'oxiden i es converteixen en òxid de ferro. La cèl·lula els proporciona un lloc que els garanteix la no-insolubilització, i alhora un espai on poder ser emmagatzemats i alliberats, en les quantitats necessàries, al seu destí, i que hi hagi plenes garanties que hi arriben . Aquestes són, en efecte, les funcions de la ferritina —dins la cèl·lula—, i de la transferrina —al plasma sanguini.
Des que la transferrina va ser descoberta, s'han fet molts estudis per tal d'aprofundir el coneixement sobre la captació de ferro mitjançant aquesta proteïna. Els principals avenços en el coneixement del funcionament dels mecanismes que intervenen en l'homeòstasi del ferro es van fer gràcies a la identificació i caracterització de nous gens, així com la proteïna responsable de l'hemocromatosi, HFE i el transportador de ferro, DMT1.
Un dels camins principals per a la captació del ferro cel·lular és per mitjà de la internalització del complex de transferrina unida al ferro i el receptor de la transferrina, un procés que pot ser modulat negativament per la proteïna HFE, relacionada amb l'hemocromatosi hereditària.
El nivell de transferrina augmenta amb la disminució del ferro, durant l'embaràs i després de l'administració d'estrògens.
El seu pes molecular és de 79,550 kDa.
Funcions La principal funció de la transferrina consisteix a transportar el ferro per la sang. La transferrina és sintetitzada en el sistema reticuloendotelial (SRE), però principalment en el fetge. Té una vida mitjana de 8 a 10 dies i es troba al plasma sanguini saturat amb ferro, en una tercera part normalment. Concretament s'encarrega del transport de ferro des de la seva absorció en l'intestí fins al seu emmagatzematge en el sistema endotelial, o del transport durant el catabolisme de l'hemoglobina.
També té altres funcions secundàries com ara actuar com un biomarcador nutricional, ja que la concentració de la proteïna indicarà un estat nutricional o un altre. A continuació s'explicarà com la transferrina s'ajusta segons les necessitats del ferro.
Mecanisme de regulació del ferro al plasma sanguini per mitjà de la transferrina Per entendre quan i com es produeix el transport de ferro mitjançant la transferrina és necessari tenir en compte els elements de resposta del ferro (IREs), que són zones específiques de l'ARN missatger (del receptor de la transferrina, per exemple) que no es troben traduïdes i segons la seva unió amb proteïnes determinades indueix a la seva síntesi o bloqueig. Les proteïnes encarregades d'unir-se als IREs són l'IRP1 I l'IRP2, ambdues encarregades de l'homeòstasi cel·lular del ferro. L'IRP1 és una proteïna bifuncional que en absència de ferro en el seu centre ferrosulfurós deixa de fer la seva funció d'isomerització fruit de ser una isoforma de l'aconitasa, i s'uneixen a aquests elements de reposta del ferro. El receptor de la transferrina en té concretament cinc en la zona 3' del seu RNAm, de forma que quan es produeix la unió IRP-1-IRE, el missatger s'estabilitza, fet que facilita la síntesi de transferrina. Per altra banda, l'IRP2 té com a única funció la regulació del metabolisme cel·lular del ferro i té el mateix mecanisme d'unió que l'IRP1. L'IRP també es pot trobar als IREs de la ferritina, encara que en aquest cas, en lloc d'estimular la seva síntesi, es bloqueja i en sintetitza menys, ja que la ferritina té com a funció el magatzem de ferro. La posició dels IREs en el RNAm (i per tant la unió IRP-IRE) variarà segons sigui el receptor de la transferrina o la ferritina, ja que la finalitat és diferent (en el primer cas s'estimula la síntesi i en el segon es bloqueja, com ja s'ha explicat anteriorment).
Estructura miniatura|PubMed enllaç|243x243px Formada per 679 aminoàcids, la transferrina presenta una estructura bilobular. Està constituïda per una cadena polipeptídica amb dues cadenes d'oligosacàrids lligats amb N-glucòsid. A més dels 679 aminoàcids, també consta d'una cadena peptídica de 19 aminoàcids que actua com a senyal. Té un desplaçament electroforètic en la zona beta, i s'han trobat unes 19 variants genètiques.
Quan la transferrina no està unida a cap ió fèrric, es troba en una disposició més oberta anomenada Apotransferrina (Apo hTf), constituïda per un N-lòbul i un C-lòbul. A cada lòbul hi ha un punt d'enllaç amb la capacitat d'unir-se a un ió ferro, permetent així la regulació de la concentració de ferro lliure en el corrent sanguini.
La reacció que té lloc en la unió del ferro és la següent:
Apotransferrina + Fe3+ → Transferrina
Els lòbuls N i C són homòlegs i, per tant, contenen exactament la mateixa seqüència d'aminoàcids en els punts d'unió. Cada lòbul consta d'un domini dins el qual s'hi troben dos subdominis anomenats "N-I", "N-II", "C-1" i "C-II", respectivament. Els dominis són anomenats "Transferrin-like 1" i "Transferrin-like 2" i es troben de l'aminoàcid 25 al 347 i del 361 al 683 respectivament. En captar els ions fèrrics, cada grup de subdominis forma una obertura per permetre la seva adhesió a la proteïna. miniatura|Aminoàcids encarregats de la unió al ferro. Imatge extreta de la PDB posteriorment modificada. La seqüència d'aminoàcids responsable de la unió del N-lòbul amb els ions de ferro és Asp63, Tyr188, Tyr95, His249 i Arg124. Per altra banda, la del C-lòbul és Asp392, Tyr426, His585, Arg426 i Arg456. alt=Imatge de nova creació.|miniatura|Pèptid que va permetre la unió dels dos lòbuls que actualment formen la transferrina. Imatge de nova creació. miniatura|Seqüència del pèptid de 7 aa que va enllaçar Cys331 amb Cys339.|394x394px A pH bàsic, l'ió de ferro és alliberat des del lòbul N mitjançant la protonització de les lisines 206 i 296 i de la lisina 534 i Arg632 del C-lòbul. Després de la unió amb el ferro hi ha un canvi conformacional: l'Apo-transferrina, que presentava una estructura oberta, adopta una conformació tancada quan s'hi uneix amb el ferro. Aquest tancament està caracteritzat per un canvi rotacional del subdomini NII per una desviació angular de 63r..
La seqüència completa dels aminoàcids de la transferrina humana està determinada per l'alineament de les estructures de la "cyanogen bromide" (CNBr). L'ordre d'aquests fragments es dedueix per mitjà de la superposició d'estructures peptídiques de metionina i altres elements. Els dominis de la transferrina, com s'ha mencionat anteriorment, són de caràcter homòleg i, per tant, les cadenes peptídiques es complementen des de l'aminoàcid 1 i al 336 i del 336 al 678, de manera que en comparar la seqüència dels aminoàcids de l'1 al 336, amb la dels aminoàcids del 337 al 678 s'observa que 143 aminoàcids són idèntics a les dues seqüències, que correspon al 40% de la seqüència completa. Una gran part del 60% restant conté aminoàcids no idèntics però amb una naturalesa química molt similar. La hipòtesi més raonable que justifica aquest fet és que la transferrina tingui el seu origen en una proteïna d'uns 340 aminoàcids que només constés d'un únic lloc d'unió per als ions de ferro, de manera que dues d'aquestes proteïnes es van unir a través d'un pèptid de 7 aminoàcids que va reaccionar amb la Cys331 i amb la Cys339. Aquests dos aminoàcids han estat estudiats i s'ha determinat que la Cys331 té la capacitat d'enllaçar-se a un grup NH² terminal, i la Cys339 a un grup COOH- terminal, permetent la unió de les dues proteïnes primitives a través del pèptid de 7 aminoàcids, que tindria la següent seqüència: "Pro-Glu-Ala-Pro-Thr-Asn-Glu".
Conté un elevat nombre de ponts disulfur entre els aminoàcids, exactament se'n coneixen 19 enllaços disulfur entre Cistines en les següents posicions:Cis28-Cis67, Cis38-Cis58, Cis137-Cis213, Cis156-Cis350, Cis177-Cis193, Cis180-Cis196, Cis190-Cis198, Cis246-Cis260, Cis358-Cis615, Cis364-Cis396, Cis374-Cis387, Cis421-Cis693, Cis437-Cis656, Cis469-Cis542, Cis493-Cis684, Cis503-Cis517, Cis514-Cis525, Cis582-Cis596 i Cis634-Cis639.
A través d'un estudi realitzat per entendre la proteòmica de la bilis per identificar de manera precoç el càncer de vesícula biliar, s'ha determinat per mitjà de mètodes de marcatge, electroforesi i cromatografia, que la bilis conté transferrina, i que aquesta té capacitat de glicosilació en dues zones: Asn432 i Asn630. Altres estudis han determinat que hi ha una tercera zona de glicosilació a Asn491.
Mecanismes de transport Per distribuir el ferro a les cèl·lules, la transferrina s'uneix amb una elevada afinitat als receptors de transferrina que es troben a la membrana de les cèl·lules. El nombre de receptors de transferrina és regulat pel ferro a través d'un IRE ("iron-responsive element") trobat a la regió no codificada del mRNA del receptor de transferrina.
Durant el cicle cel·lular de la transferrina, en entrar en contacte amb la glicoproteïna el receptor de transferrina és introduït a l'interior de la cèl·lula mitjançant un procés endocític que té lloc als recobriments de clatrina de la membrana plasmàtica. El receptor té la capacitat de discriminar entre la Transferrina i l'Apotransferrina, degut al gran canvi conformacional que pateix l'Apotransferrina en enllaçar el Ferro. Per explicar aquesta selecció per part del receptor es creu que en el contacte hi participen els dos dominis de la glicoproteïna i que els dos lòbuls N i C es trobin involucrats en el procés. Una vegada ha tingut lloc l'endocitosi, es produeix un canvi de pH vesicular gràcies a la intervenció dels diferents compartiments dels endosomes, que amb l'aparent ajut del receptor permet l'alliberació del Ferro a l'interior de la cèl·lula.
Un cop produïda l'alliberació del Ferro, el receptor és transportat a la membrana plasmàtica a l'interior dels endosomes de reciclatge amb l'Apotransferrina enllaçada, que és alliberada al plasma sanguini en arribar a la membrana plasmàtica, on el receptor queda atrapat.
Un cop els ions de Ferro ja són fora la cèl·lula i es troben a dins la Transferrina -les quals poden transportar dos ions cada una-, un ió carbonat i una cadena d'aminoàcids fixen el Ferro. Un cop el Ferro ja està fixat, la Transferrina es dirigeix cap a les cèl·lules que tenen un receptor homòleg i el procés es reprèn.
Del total del ferro transportat per la transferrina, entre el 70% i el 90% és captat per les cèl·lules eritropoiètiques i la resta és captat pels teixits per la síntesi de citocroms, mioglobina, peroxidasa i altres enzims i proteïnes que el requereixen com a cofactor.
Interès alternatiu