Una tirosina-cinasa és un enzim que pot transferir un grup fosfat de l'ATP a una proteïna en una cèl·lula. Funciona com un interruptor (activant o desactivant) en moltes funcions cel·lulars.
El grup fosfat s'uneix a l'aminoàcid tirosina de la proteïna. Les tirosina-cinases són un subgrup de la gamma de proteïnes que constitueixen les proteïnes-cinases que uneixen grups fosfats a altres aminoàcids (serina i treonina). La fosforilació de proteïnes per part de les cinases és un mecanisme important en la comunicació de senyals dins d'una cèl·lula (transducció de senyals) i en la regulació de l'activitat cel·lular, com la divisió cel·lular.
Les proteïnes-cinases poden mutar, atrapades en la funció d'activació, provocant un creixement no regulat de la cèl·lula, que és un pas necessari per al desenvolupament de càncer. En canvi, els inhibidors de cinasa, com l'Imatinib, sovint són tractaments eficaços contra el càncer. La majoria de les tirosina-cinases tenen una proteïna tirosina fosfatasa associada, que elimina el grup fosfat.
Reacció miniatura|PDB 1luk EBI Les proteïnes-cinases són un grup d'enzims que posseeixen una subunitat catalítica que transfereix un terminal gamma fosfat de nucleòtids trifosfats (normalment ATP) a un o més residus d'aminoàcids en la cadena lateral d'una proteïna d'un substrat, que resultarà en un canvi conformacional que afectarà la funció de la proteïna. Els enzims es divideixen en dues grans classes, caracteritzades pel que fa a l'especificitat del substrat: serina/treonina específiques i tirosina específica.
Funció El terme cinasa descriu una família molt àmplia d'enzims que són els responsables de catalitzar la transferència d'un grup fosforil a un nucleòsid trifosfat donador, com pot ser l'ATP, a una molècula acceptora. Les tirosina-cinases catalitzen la fosforilació de residus de tirosina en proteïnes. La fosforilació de residus de tirosina a vegades canvien la funció de la proteïna en la qual es troben.
La fosforilació de residus de tirosina controla una àmplia gamma de propietats com l'activitat enzimàtica, la localització subcel·lular o la interacció entre molècules. A més, les tirosina-cinases funcionen en moltes cascades de transducció de senyals on els senyals extracel·lulars són transmesos des de la membrana cel·lular al citoplasma i freqüentment al nucli, on l'expressió dels gens pot ser modificada. Finalment les mutacions poden causar que algunes tirosina-cinases es converteixin en actives quant a la constitució, un estat funcional sense parada que pot contribuir a l'inici o la progressió d'un càncer. Les tirosina-cinases funcionen en una gran varietat de processos, vies i accions, i són responsables de molts esdeveniments clau en el cos. El receptor tirosina-cinasa funciona en la senyalització transmembrana, mentre que dins la cèl·lula aquestes proteïnes funcionen en la transducció de senyal al nucli. L'activitat de la tirosina-cinasa en el nucli està involucrada en el control del cicle de la cèl·lula i les propietats dels factors de transcripció. De fet, d'aquesta manera, l'activitat de la tirosina-cinasa està implicada en la mitogènesi, o la inducció de mitosi en una cèl·lula; les proteïnes que es troben al citosol i al nucli, són fosforilades en residus de tirosina durant aquest procés. El creixement cel·lular i la reproducció poden dependre fins a un cert punt de la tirosina-cinasa. La funció d'aquest enzim s'ha observat en la matriu nuclear, la qual no està composta per cromatina, sinó per l'embolcall nuclear i una banda fibrosa que serveix per estabilitzar físicament l'ADN. Més específicament, Lyn, un tipus de cinasa de la família de les Src que es va identificar en la matriu nuclear, sembla que controli el cicle cel·lular. La família de les Src de les tirosina-cinases estan bastant relacionades, però demostren una gran varietat quant a funcionalitat. Els rols o expressions de la família de les Src de les tirosina-cinases varien significativament d'acord amb el tipus de cèl·lula, així com durant el creixement i la diferenciació de la cèl·lula. Lyn i la família Src de les tirosina-cinases en general han sigut conegudes per funcionar en vies de transducció de senyal. Hi ha evidències que el Lyn està localitzat en la membrana de la cèl·lula i està associada tant físicament com funcional amb una varietat de molècules receptores.
Els fibroblasts -un tipus de compartiment cel·lular que sintetitza la matriu extracel·lular i el col·lagen i està implicat en la cicatrització de ferides- que han sigut transformats pels poliomavirus posseeixen una activitat més elevada de la tirosina en la matriu cel·lular. A més, s'ha determinat que l'activitat de la tirosina-cinasa està correlacionada amb la transformació de la cèl·lula. També s'ha demostrat que la fosforilació d'un antigen mig-T sobre la tirosina està també associada amb la transformació de la cèl·lula, un canvi que és similar al creixement cel·lular i a la reproducció. La transmissió de la força mecànica i dels senyals reguladors són força fonamentals en la supervivència d'un organisme viu. La proteïna tirosina-cinasa juga també un paper en aquesta tasca. Una proteïna tirosina-cinasa anomenada pp125 està probablement implicada en la influència de les adhesions focals de la cèl·lula, com ho indica una localització per immunofluorescència d'aquesta cinasa. Les adhesions focals són estructures macromoleculars que funcionen en la transmissió de la força mecànica i dels senyals reguladors. Entre la comunitat científica, pp125 també és coneguda com a FAK(“focal adhesion kinase”), per la seva mencionada presència en les adhesions focals de la cèl·lula. La proteïna tirosina-cinasa pp125 és una de les principals proteïnes que contenen fosfotirosines en fibroblasts no afectats (no transformats) d'aus i rosegadors (aquestes cèl·lules estan explicades més amunt amb detall).
Els fibroblasts són un tipus de cèl·lula responsables de la cicatrització i de l'estructura de la cèl·lula animal, entre altres tasques relativament menors però importants, que es duen a terme freqüentment o a vegades. La seqüència i l'estructura de la pp125, quan es comparen amb les bases de dades del “National Biomedical Research Fundation and GenBank”, poden ser bastant úniques, és a dir, que podrien ser un nou membre de la família de les tirosina-cinases. Aquesta proteïna tirosina-cinasa té una seqüència que en un 70% és única, en comparació amb altres proteïnes tirosina-cinases, una xifra que és diferent de la xifra entre els membres reals d'una família establerta de tirosina-cinases. També, la seqüència d'aminoàcid que es va observar indirectament significa que està associada amb el citoplasma, doblant-se en un gran grup de proteïnes tirosina-cinasa citoplasmàtiques. Va ser descoberta quan es van observar els anticossos monoclonals per reconèixer-la. Els anticossos monoclonals, a partir de cèl·lules d'embrió de pollastre transformades per pp60v-src, reconeixen set proteïnes diferents que contenen fosfotirosina. Un d'aquests anticossos monoclonals, anomenat 2A7, reconeix la pp125, i dona suport a la idea que la pp125 és, de fet, una proteïna tirosina-cinasa.
La proliferació cel·lular, tal com està explicada anteriorment en detall, pot dependre en part de la tirosina-cinasa. La funció de la tirosina-cinasa s'ha observat en la matriu nuclear. La Lyn, el primer tipus de cinasa que es va descobrir en la matriu nuclear, forma part de la família Src de les tirosina-cinases, la qual pot estar continguda en el nucli de cartinocits diferenciants, provocats per calci. La Lyn, en la matriu nuclear, entre l'embolcall nuclear i la xarxa fibrosa que estabilitza físicament l'ADN, va ser trobada funcionant en associació amb la matriu. També va semblar ser condicional al cicle cel·lular. Tot i així la contribució de la proteïna Lyn a l'activitat total de la tirosina-cinasa dins la matriu nuclear no es coneix; com la Lyn només va ser extreta parcialment no es pot administrar una mesura acurada de la seva activitat. Les indicacions, com a tals, són que, d'acord amb Vegesna et al (1996), els polipèptids Lyn estan associats a l'activitat de la tirosina-cinasa en la matriu cel·lular. L'extracció de Lyn era enzimàticament activa, la qual cosa donava suport a aquest concepte.
Un altre possible i probable paper addicional de la proteïna tirosina-cinasa és que en el cas d'insuficiència circulatòria o disfunció d'òrgans causades per l'endotoxina en rates, els efectes dels inhibidors tirofostina i genisteina estan implicats amb la proteïna tirosina-cinasa. Com li ha pogut quedar clar a molta gent, tirosina-cinasa pot estar implicada en molts aspectes desafortunats. La tirosina-cinasa també està implicada en la senyalització. Els senyals als voltants rebuts pels receptors de les membranes cel·lulars són transmesos al citoplasma de la cèl·lula. La senyalització transmembrana a causa dels receptors de tirosina-cinasa, d'acord amb Bae et al (2009), es basa fortament en les interaccions, com per exemple, mediada pel domini de proteïna SH2; Mitjançant una via d'experimentació s'ha determinat que la selectivitat del domini de la proteïna SH2 és funcional en els processos de mediació cel·lular que involucra la tirosina-cinasa. El receptor de la tirosina-cinasa pot, a través d'aquest mètode, influenciar la senyalització del receptor del factor de creixement. Aquesta és una de les funcions més fonamentals de comunicació de la cèl·lula metazous.
Inhibidors Per reduir l'activitat enzimàtica les molècules inhibidores s'uneixen als enzims. Reduir l'activitat enzimàtica pot inactivar un patogen o un bon o mal funcionament del sistema; per aquesta raó, es desenvolupen molts inhibidors enzimàtics per fer-los servir com a medicaments per al públic en general.
GIST i Imatinib El tumor de l'estroma gastrointestinal són tumors mesenquimàtics que afecten el tracte gastrointestinal. El tractament per aquest tumor és limitat. Això no obstant, l'Imatinib pot ser efectiu com a inhibidor de l'enzim que no funciona bé.
Leucèmia mielògena crònica i Nilotinib Si l'Imanitib no funciona els pacients amb una avançada leucèmia mielògena, que en cas contrari s'enfrontarien a greus circumstàncies, poden fer servir el Nilotinib, un altre inhibidor per al mal funcionament de l'enzim que causa la leucèmia. Aquest inhibidor és altament selectiu de la tirosina-cinasa BCR-ABL.
Altres El Sunitinib és un inhibidor oral de la tirosina-cinasa que actua sobre el receptor del factor de creixement vascular endotelial, sobre el receptor del factor de creixement derivat de les plaquetes, sobre el receptor de factor de les cèl·lules mare, i sobre receptor del factor-1 estimulant de colònies (Burstein et el 2008).Gefitinib inhibeix el domini de la tirosina-cinasa del receptor del factor de creixement epidèrmic. Els inhibidors de cinasa també poden ser mediats. La senyalització de Paracrina media la resposta per als inhibidors de cinasa per al receptor del factor de creixement epidèrmic. Per fer això, la paracrina activa el receptor del factor de creixement epidèrmic en les cèl·lules endotelials d'un tumor.
Regulació