La senyalització lipídica en sentit ampli és qualsevol senyal biològic que inclou la participació d'un lípid missatger que s'uneix a una proteïna diana, per exemple un receptor (cinasa o fosfatasa) que, a la vegada, intervé en els efectes d'aquests lípids i en les respostes cel·lulars específiques. Es suposa que la senyalització lipídica és qualitativament diferent d'altres paradigmes clàssics de senyalització (com la neurotransmissió de monoamina), perquè el lípids poden difondre's lliurement a través de les membranes (vegeu osmosi). Una conseqüència d'això és que els lípids missatgers no poden ésser emmagatzemats a les vesícules abans del seu alliberament i, també, que són sovint biosintetitzats «a petició» all lloc d'acció destinat. Alguns lípids de senyalització molecular no poden circular lliurement en solució, sinó, més aviat, són units a proteïnes transportadores especials en el sèrum.
Esfingolípids segons missatgers
miniatura|Esfingolípids segons missatgers. La ceramida és al centre del metabolisme, portant a la formació d'altres esfingolípids.
Ceramida La ceramida (CER) pot ésser generada per la descomposició d'esfingomielina (SM) per esfingomielinasa (SMases), que són enzims que hidrolitzen el grup fosfocolina de la columna vertebral d'esfingosina. D'altra banda, aquest lípid derivat d'esfingosina (esfingolípids) es pot sintetitzar de nou (de novo) per enzims transferasa de serina palmitoil (SPT) i la sintetasa de ceramida en orgànuls com el reticle endoplasmàtic (RE) i, possiblement, en les membranes dels mitocondris associats (MAMS) i en les membranes perinuclears. En estar situada en el centre metabòlic, la ceramida condueix a la formació d'altres esfingolípids, amb l'hidroxil C1 (-OH), grup que es troba en el lloc principal de modificació. El sucre es pot connectar a la ceramida (glucosilació) a través de l'acció dels enzims, ceramida sintasa de glucosil o galactosil. La ceramida també pot ésser destruïda pels enzims anomenats ceramidasas, el que porta a la formació de l'esfingosina. D'altra banda, un grup fosfat es pot connectar a la ceramida (fosforilació) amb l'enzim ceramida-cinasa.Wijesinghe, D. S. et al. Substrate specificity of human ceramide kinase. J. Lipid Res. 46, 2706–2716 (2005). També, és possible regenerar esfingomielina a partir de la ceramida acceptant un grup polar de la fosfocolina a partir de la fosfatidilcolina (PC), per l'acció d'un enzim anomenat esfingomielina sintasa. L'últim procés acaba amb la formació de diacilglicerol (DAG) de PC.
La ceramida conté dues cadenes hidròfobes («por a l'aigua») i un grup polar (headgroup) neutre. Conseqüentment, té una solubilitat limitada en aigua i està limitada en l'orgànul en el que es va formar. També, tal com es demostra en els estudis dels models de membrana i de les membranes dels glòbuls vermells (eritròcits), per la seva naturalesa hidròfoba, la ceramida realitza moviments de flip-flop a través de les membranes. Tot i això, la ceramida pot interaccionar amb altres lípids per formar grans regions denominades microdominis, les quals restringeixen la capacitat de flip-flop. Això podria tenir grans efectes en la funció de senyalització de la ceramida perquè es coneix que la ceramida generada pels enzims àcids SMasa en la membrana exterior d'un orgànul pot tenir diferents rols comparada amb la que és formada en la part interior per l'acció d'enzims SMasa neutrals.
La ceramida intervé en moltes respostes d'estrès cel·lular, incloent la regulació de la mort cel·lular programada (apoptosi)Obeid, L. M., Linardic, C. M., Karolak, L. A. & Hannun, Y. A. Programmed cell death induced by ceramide. Science. 259, 1769–1771 (1993). i l'envelliment cel·lular (senescència).Venable, M. E., Lee, J. Y., Smyth, M. J., Bielawska, A. & Obeid, L. M. Role of ceramide in cellular senescence. J. Biol. Chem. 270, 30701–30708 (1995). Nombrosos treballs de recerca han centrat l'interès en la definició de les proteïnes diana en les que actua directament la ceramida. Aquestes inclouen enzims anomenats ceramida activats per Ser-Thr fosfatases (Capps), com ara la proteïna fosfatasa 1 i 2A (PP1 i PP2A), que s'ha trobat que interaccionen amb la ceramida en els estudis realitzats en un ambient controlat fora d'un organisme viu (in vitro).Chalfant, C. E., Szulc, Z., Roddy, P., Bielawska, A. & Hannun, Y. A. The structural requirements for ceramide activation of serine–threonine protein phosphatases. J. Lipid Res. 45, 496–506 (2004). Per altra banda, els estudis de la cèl·lula han demostrat que els agents inductors de la ceramida, tals com la necrosi tumoral factor alfa (TNF α) i el palmitat, indueixen la dependència de la ceramida a l'eliminació del grup fosfat (desfosforilació) del gen retinoblastoma producte RBDbaibo, G. et al. Rb as a downstream target for a ceramide-dependent pathway of growth arrest. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 1347–1351 (1995). i dels enzims, proteïnes quinases B (AKT família de proteïnes) i C α (PKB i PKC α).Lee, J. Y., Hannun, Y. A. & Obeid, L. M. Ceramide inactivates cellular protein kinase Cα. J. Biol. Chem. 271, 13169–13174 (1996). D'altra banda, també hi ha prou proves que impliquen la ceramida en l'activació de la cinasa supressora de Ras (KSR),Zhang, Y. H. et al. Kinase suppressor of Ras is ceramide-activated protein kinase. Cell 89, 63–72 (1997). PKCζ,Mόller, G. et al. PKCζ is a molecular switch in signal transduction of TNF-α, bifunctionally regulated by ceramide and arachidonic acid. EMBO J. 14, 1961–1969 (1995).Bourbon, N. A., Sandirasegarane, L. & Kester, M. Ceramide-induced inhibition of Akt is mediated through protein kinase Cζ: implications for growth arrest. J. Biol. Chem. 277, 3286–3292 (2002). i la catepsina D.Heinrich, M. et al. Cathepsin D links TNF-induced acid sphingomyelinase to Bid-mediated caspase-9 and -3 activation. Cell Death Differ. 11, 550–563 (2004). Curiosament, s'ha proposat la catepsina D com la diana principal de la ceramida.
És formada en els orgànuls anomenats lisosomes, fent de l'enzim lisosomal àcid SMas un dels components clau implicats en la via mitocondrial d'apoptosi. La ceramida es va descobrir també com una activadora de la PKCζ, implicada en la inhibició de AKT, que regula la diferència de voltatge entre l'interior i l'exterior de la cèl·lula (potencial de membrana) i les funcions de senyalització que afavoreixen l'apoptosi.Wang, G. et al. Direct binding to ceramide activates protein kinase Cζ before the formation of a pro-apoptotic complex with PAR-4 in differentiating stem cells. J. Biol. Chem. 280, 26415–26424 (2005). Els fàrmacs quimioterapèutics, com ara la daunorubicina i l'etopòsidBose, R. et al. Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: an alternative mechanism for generating death signals. Cell. 82, 405–414 (1995).Perry, D. K. et al. Serine palmitoyltransferase regulates de novo ceramide generation during etoposide-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 275, 9078–9084 (2000). augmenten la síntesi de novo de la ceramida, com s'ha ovservat en els estudis realitzats en cèl·lules de mamífers. En els mateixos resultats, s'han trobat certs inductors d'apoptosi en particular, estimuladors dels receptors en una classe de limfòcits (un tipus de glòbul blanc) anomenats cèl·lules B.Kroesen, B. J. et al. BcR-induced apoptosis involves differential regulation of C16 and C24-ceramide formation and sphingolipid-dependent activation of the proteasome. J. Biol. Chem. 278, 14723–14731 (2003). La regulació de la síntesi de novo de la ceramida mitjançant el palmitat pot tenir un paper clau en la diabetis i les síndromes metabòliques Experimentalment, s'ha descobert que hi ha un creixement substancial dels nivells de ceramida amb l'addició de palmitat. L'acumulació de ceramida activa la PP2A i la posterior desfosforilació i inactivació de la AKT,Zhou, H. L., Summers, S. K., Birnbaum, M. J. & Pittman, R. N. Inhibition of Akt kinase by cell-permeable ceramide and its implications for ceramide-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 273, 16568–16575 (1998). mediador crucial en el control metabòlic de la senyalització de la insulina. Això es tradueix en una disminució substancial en resposta a la insulina (és a dir, a la glucosa) i en la mort de les cèl·lules productores d'insulina del pàncrees anomenades illots de Langerhans.Unger, R. H. Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology 144, 5159–5165 (2003). La inhibició de la síntesi de la ceramida en ratolins a través de tractaments amb fàrmacs o tècniques d'anihilació gènica impedeix la resistència de la insulina induïda per àcids grassos, glucocorticoides o l'obesitat.Holland, W. L. et al. Inhibition of ceramide synthesis ameliorates glucocorticoid-, saturated-fat-, and obesity-induced insulin resistance. Cell Metab. 5, 167–179 (2007).
S'ha pogut observar un augment de l'activitat in vitro de l'àcid SMas després de l'aplicació de múltiples estímuls d'estrès com la radiació ultraviolada (UV) i la radiació ionitzant, la unió de receptors mortals i dels agents quimioterapèutics, com ara el platí, dels inhibidors d'histona desacetilasa i paclitaxel.Rotolo, J. A. et al. Caspase-dependent and independent activation of acid sphingomyelinase signaling. J. Biol. Chem. 280, 26425–26434 (2005). En alguns estudis, l'activació de SMas resulta del seu transport a la membrana plasmàtica i la constitució simultània de la ceramida.Rotolo, et al. (2005)
La proteïna de transferència de ceramida (CERT) transporta ceramida des del RE fins a l'aparell de Golgi per a la síntesi de SM.Hanada, K. et al. Molecular machinery for non-vesicular trafficking of ceramide. Nature 426, 803–809 (2003). La CERT és coneguda per la unió de fosfats fosfatidilnositol (fet que dona a entendre la seva possible regulació per fosforilació), un pas del metabolisme de la ceramida, que pot ser regulada per les proteïnes enzimàtiques quinases i fosfatases, i per les vies de metabolisme dels lípids d'inositol.Fugmann, T. et al. Regulation of secretory transport by protein kinase D-mediated phosphorylation of the ceramide transfer protein. J. Cell Biol. 178, 15–22 (2007). Fins ara, hi ha almenys 26 enzims diferents amb variades localitzacions subcel·lulars, que actuen sobre la ceramida, ja sigui com a substrat o producte. La regulació dels nivells de ceramida, per tant, pot ser realitzada per un d'aquests enzims a través de mecanismes concrets en diferents orgànuls i en diverses ocasions.Hannun, Y.A. and Obeid L.M. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from Sphingolipids. Nature. 9, 139-150 (2008).
Esfingosina