La fenilcetonúria o idiòcia fenilpirúvica (pel seu nom en anglès també anomenada PKU, Phenylketonuria) és una malaltia genètica autosòmica recessiva del metabolisme caracteritzada per una mutació del gen que sintetitza l'enzim hepàtic fenilalanina hidroxilasa (PAH), que en provoca la disfuncionalitat. Aquest enzim és necessari per a transformar l'aminoàcid fenilanina (Phe) en l'aminoàcid tirosina (Tyr). Quan l'activitat del PAH es redueix, la fenilalanina s'acumula i es transforma en fenilpiruvat (també conegut com a fenilcetona) que es pot detectar en l'orina.
Perquè es manifesti la idiòcia fenilpirúvica cal l'herència genètica i que a més la persona ingereixi l'aminoàcid fenilalanina, que és present en l'aspartam i en molts aliments vegetals i animals rics en proteïnes, com la carn, el peix, els ous, els lactis, la soja, les llentilles o els cigrons. El gen modificat fa que el procés metabòlic de la fenilalanina, en comptes d'encaminar-se a formar melanina, produeixi una substància tòxica per al cervell. És per això que els malalts tenen defectes en la pigmentació i problemes deguts a la mort de les neurones, com hiperirritabilitat, hiperactivitat, convulsions, vòmits i retard mental greu, de quocient intel·lectual inferior a 20/100. Aquests símptomes apareixen entorn dels sis mesos d'edat si no se segueix cap dieta, però es poden evitar completament controlant que ni en la dieta ni en forma de fàrmacs no es consumeixi fenilalanina.Genètica del comportament, de Sunsi Martí Carbonell i Sònia Darbra i Marges. Universitat Autònoma de Barcelona, 2006.
D'ençà de la seva descoberta, s'han fet grans avenços en el seu tractament. Actualment el mateix pacient pot portar a terme el tractament amb reeixida, però sempre amb supervisió mèdica constant per a evitar els possibles efectes secundaris més greus. En canvi, si aquesta situació es deixa sense tractament pot causar problemes en el desenvolupament del cervell els quals poden conduir a un retard mental progressiu, dany cerebral i convulsions. Els primers casos de PKU van ser tractats amb una dieta baixa en fenilalanina. Les investigacions més recents han mostrat que la dieta per si sola pot no ser suficient per a prevenir els efectes negatius de nivells elevats de fenilalanina. El tractament òptim consisteix a mantenir els nivells de Phe en sang en un rang segur mentre es controla la dieta i el desenvolupament cognitiu. No hi ha cura per a la PKU, però els pacients que es diagnostiquen a temps i mantenen una dieta estricta poden arribar a tenir una vida normal amb un desenvolupament mental normal.
Història La Fenilcetonúria va ser descoberta pel metge noruec Ivar Asbjørn Følling el 1934, quan es va adonar de la hiperfenilalaninèmia (HPA) es va associar amb retard mental. A Noruega, aquest trastorn es coneix amb el nom de "malaltia Følling", el nom del seu descobridor. El doctor Følling va ser un dels primers metges a aplicar l'anàlisi detallat per a l'estudi de malalties. La seva acurada anàlisi de l'orina de dos germans afectats el va portar a sol·licitar molts metges a prop d'Oslo perquè analitzessin l'orina d'altres pacients afectats. Tot això va portar al descobriment de la mateixa substància que ell ja havia trobat en vuit pacients. Va dur a terme una seguit de proves i va trobar reaccions que donaven com a productes benzaldehid i àcid benzoic, això li va permetre arribar a la conclusió que el compost contenia un anell de benzè. Les proves posteriors van demostrar que el punt de fusió era el mateix que l'àcid fenilpiruvic, cosa que indicava que la substància es trobava en l'orina. La seva ciència acurada va inspirar molts cercadors a dedicar-se de manera similar a la investigació meticulosa i conscienciosa d'altres trastorns.
Detecció i presentació La PKU és comunament inclosa en el panell de cribratge neonatal de la majoria de països, amb variades tècniques de detecció. La majoria dels nadons en els països desenvolupats són examinats per a detectar la fenilcetonúria poc després del naixement. La detecció d'aquesta malaltia es realitza amb l'assaig d'inhibició bacteriana (prova de Guthrie), immunoassaigs que utilitzen tècniques de fotometria i fluorimetria o la mesura d'aminoàcids utilitzant espectrometria de masses tàndem (MS/MS). Les mesures fetes amb MS/MS determinen les concentracions de Phe i la proporció d'aquesta aminoàcid en la tirosina els quals seran elevats en la fenilcetonúria.
Si aquesta malaltia no és detectada durant les proves que es fan generalment entre el segon i el setè dia després del naixement (les mostres extretes es realitzen mitjançant la punció del taló neonatal) la malaltia es pot presentar clínicament amb convulsions, albinisme (massa pell i pèl ros) i una característica "olor a ranci" de la suor i l'orina del bebè a causa del fenilacetat, un dels productes cetònics produïts). En la majoria dels casos, s'ha de fer una repetició de la prova aproximadament al cap de dues setmanes d'edat per a verificar els resultats de la prova inicial o descobrir qualsevol indici de fenilcetonúria que no es detectà inicialment.
Els nens no tractats no presenten cap anomalia en néixer, però les conseqüències es fan visibles en les primeres etapes del desenvolupament, ja que desenvolupen microcefàlia i presenten un deteriorament progressiu de la funció cerebral. La hiperactivitat, les alteracions de l'EEG, les convulsions i les greus dificultats d'aprenentatge són alguns dels problemes clínics que apareixeran progressivament al llarg del temps. Altres síndromes característics són l'olor rància de la pell, els cabells, la suor i l'orina (degut a l'acumulació de fenilacetat) i una tendència a la hipopigmentació i èczema.
En contrast, els nadons als quals els detecten i tracten aquesta malaltia són menys propensos a desenvolupar problemes neurològics, a tenir convulsions o retard mental, encara que aquests trastorns clínics són totalment possibles fins i tot en un nen que rep tractament.
Fisiopatologia Fenilcetonúria clàssica miniatura|herència recessiva autosòmica La fenilcetonúria clàssica és causada per una mutació que afecta el gen de l'enzim fenilalanina hidroxilasa (PAH), que converteix l'aminoàcid fenilalanina en altres components essencials del cos. A tot i això, també hi ha altres mutacions que poden causar aquesta malaltia. Aquest és un exemple d'heterogeneïtat genètica. El gen en qüestió es troba en el cromosoma 12 en les bandes 12q22-q24.1 i ja s'han trobat més de 470 mutacions d'aquest gen que causen malalties, entre els quals es poden destacar la fenilcetonúria i la hiperfenilalaninèmia (una acumulació de fenilalanina menys greu).
La fenilcetonúria és coneguda per ser un trastorn genètic autosòmic recessiu. Això significa que ambdós pares han de tenir almenys un al·lel mutant del gen del PAH i que el nen ha heretat de cada pare l'al·lel mutat, és a dir, que els seus dos al·lels presenten la mutació. Per tant, no és impossible per a una persona amb la malaltia (els dos al·lels essent mutats) de tenir un fill sense aquest trastorn si l'altra persona té almenys un dels dos al·lels funcionals. No obstant això, un nen de dos pares que presenten la malaltia heretarà els dos gens mutats inevitablement i, per tant, ell també presentarà aquesta malaltia.
La fenilcetonúria no és exclusiva dels humans, ja que s'ha observat que pot existir en els ratolins, els quals han estat àmpliament utilitzats en els experiments duts a terme amb el fi de trobar un tractament efectiu. Quan el genoma del mico Macaca mulatta va ser seqüenciat es va trobar que el gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa té la mateixa seqüència que, en els humans, genera la mutació que provoca la fenilcetonúria.
Hiperfenilalaninèmia amb deficiència de tetrahidrobiopterina Una forma més rara de la hiperfenilalaninèmia es produeix quan el PAH és normal, però hi ha un defecte en la biosíntesi o el reciclatge del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) per part del pacient. Aquest cofactor és necessari per al correcte funcionament de l'enzim. El coenzim, dit biopterina, es pot utilitzar com un suplement del tractament.
La deficiència de tetrahidrobiopterina pot ser causada per defectes en quatre gens diferents. Segons el gen que la causa aquesta malaltia rep noms diferents: HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C i HPABH4D.
Els nivells de dopamina poden ser utilitzats per la diferenciació entre aquests dos tipus de fenilcetonúria esmentats. La tetrahidrobiopterina serveix per convertir la fenilalanina en tirosina, però també per convertir la tirosina en L-DOPA a través de l'enzim tirosina hidroxilasa, que a la vegada es converteix en dopamina. Els baixos nivells de dopamina es tradueixen en altes quantitats de prolactina, en canvi en el cas de la clàssica fenilcetonúria els nivells de prolactina són relativament normals.
Rutes metabòliques L'enzim fenilalanina hidroxilasa converteix normalment la fenilalanina aminoàcida en la tirosina amino àcida. Si aquesta reacció no té lloc, la fenilalanina s'acumula i la tirosina és deficient. L'excés de fenilalanina pot ésser metabolitzat en fenilcetones a través d'una ruta menor, una ruta d'aminotransferasa amb glutamat. Els metabòlits són el fenilacetat, el fenilpiruvat i la fenetilamina.Michals, K., Matalon, R. (1985). "Phenylalanine metabolites, attention span and hyperactivity". American Journal of Clinical Nutrition 42 (2): 361–5. Els elevats nivells de fenilalanina a la sang i la detecció de fenilcetones a l'orina serveix per al diagnòstic, però la majoria dels pacients es diagnostiquen mitjançant panell de criblatge neonatal.
La fenilalanina és un aminoàcid neutral llarg (AANL). Els AANLs competeixen entre ells a nivell del transport a través la barrera hematoencefàlica (BHE) amb l'ajuda d'un transportador d'aminoàcids neutrals llargs (TAANL). Si la fenilalanina es troba en excés a la sang, el transportador se saturarà. Els nivells excessius de fenilalanina tendeixen a disminuir els nivells d'altres AANL al cervell. Malauradament, com que aquests aminoàcids són necessaris per a la síntesi de proteïnes i de neurotransmissors, aquesta augmentació de fenilalanina dificulta el desenvolupament del cervell, causant-hi un retard mental.
Tractament Si la PKU és diagnosticada suficientment d'hora, un nadó afectat pot créixer amb un desenvolupament del cervell normal, però només si es controlen els nivells de fenilalanina via una dieta o amb la combinació d'aquesta i de medicació. Els nivells òptims de fenilalanina són entre 120 i 360 µmol/L, i es volen complir almenys durant els primers 10 anys. in:Behrman, Richard E.; Kliegman, Robert; Nelson, Waldo E.; Karen Marcdante; Jenson, Hal B. (2006). Nelson essentials of pediatrics. Elsevier/Saunders. Quan la fenilalanina no pot ésser metabolitzada pel mateix cos, una quantitat anormalment elevada s'acumula a la sang i és tòxic pel cervell. Quan no es tracta, les complicacions de la PKU inclouen retard mental, anormalitats de les funcions cerebrals, microcefàlia, trastorns d'humor, funcionament irregular motor i problemes de comportament com TDAH.
Tots el pacients amb PKU han de seguir una dieta especial baixa en fenilalanina per un desenvolupament òptim del cervell. La idea de "Dieta per tota la vida" ha esdevingut un estàndard recomanat per la majoria dels experts. La dieta requereix una severa restricció o eliminació d'aliments que contenen molta fenilalanina, com la carn, el pollastre, el peix, els ous, les nous, el formatge, els llegums, la llet i altres productes del nostre dia a dia. Els aliments midonats, com les patates, el pa, la pasta i el blat de moro han d'ésser monitorats. Els infants poden alletar per gaudir de tots els beneficis de la llet materna, però la quantitat també ha d'ésser monitorada i la complementació dels nutrients que falten també estarà requerida. L'aspartam, present en la majoria d'aliments i begudes dietètiques, s'ha d'evitar: l'aspartam està compost de fenilalanina i d'àcid aspàrtic.