Les cèl·lules mare del càncer o CSCs (de l'anglès Cancer Stem Cells) són la subpoblació de les cèl·lules d'un tumor que tenen la capacitat de produir teixit cancerós nou. Aquestes cèl·lules serien el motor que impulsa el creixement de cèl·lules canceroses noves, i amb tota probabilitat, l'origen del procés cancerós. Les cèl·lules mare del càncer, també conegudes com a cèl·lules iniciadores del tumor o cèl·lules tumorigèniques poden definir-se operacionalment basant-se en tres propietats distintives: Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CHM., Jones DL et al. Cancer Stem Cells-Perspectives on Current Status and Future Directions: AACC Workshop on Cancer Stem Cells. Cancer Research. 2006; 66 (19): 9339-9344
Capacitat d'iniciar un tumor i de conduir la proliferació neoplàstica. Capacitat de produir un nombre il·limitat de còpies de si mateixes mitjançant l'auto-renovació. Potencial per donar lloc a qualsevol cèl·lula dins d'un tumor mitjançant el procés de diferenciació. miniatura|alt= Esquema de les Propietats distinctives de les cèl·lules mare del càncer |Propietats distinctives de les cèl·lules mare del càncer
Aquestes cèl·lules iniciadores del tumor o cèl·lules tumorigèniques presenten propietats similars a les de les cèl·lules mare, com són la capacitat d'autorenovar-se i de diferenciar-se,Dick JE. Stem cell concepts renew cancer research. Blood. 2008; 112 (13): 4793– 4807 d'aquí que se les anomeni cèl·lules mare del càncer.
Les cèl·lules mare del càncer, de la mateixa manera que les cèl·lules mare normals dels teixits, són una minoria de la població cel·lular d'un tumor, però són les úniques que posseeixen la capacitat d'iniciar i liderar el creixement i la propagació del tumor. Les CSCs originen una progènie de cèl·lules canceroses que, si bé constitueixen la majoria de les cèl·lules del tumor, no contribueixen al seu manteniment, ja que són més diferenciades i estan destinades a deixar de proliferar o morir perquè tenen una capacitat limitada o nul·la de divisions mitòtiques ulteriors.
Indicis de l'existència de les CSCs Un conjunt d'observacions del comportament dels tumors va portar als investigadors a pensar que només una subpoblació minoritària de les cèl·lules tumorals eren les responsables de l'origen i del manteniment de la malaltia. Aquestes observacions són:
Heterogeneïtat de les cèl·lules d'un tumor Encara, que molts tumors s'originen de la transformació d'una única cèl·lula, no totes les cèl·lules del tumor són idèntiques entre si. De fet hi ha molts tipus de cèl·lules en un tumor. Els tumors estan organitzats jeràrquicament de manera similar als teixits normals, i per tant, estan formats per una combinació heterogènia de cèl·lules amb característiques fenotípiques diferents i amb diferents potencials proliferatius.Park CH, Bergsagel DE, McCulloch EA. Mouse myeloma tumor stem cells: a primary cell culture assay. J. Natl. Cancer Inst. 1971; 46: 411-22Fidler IJ, Hart IR. Biological diversity in metastatic neoplasms: origins and implications. Science. 1982; 197: 893-95Heppner GH. Tumor heterogeneity. Cancer Res. 1984; 44: 2259-72
Es pot considerar un tumor com un teixit aberrant originat per una cèl·lula tumorigènica que adquireix la capacitat de proliferar indefinidament mitjançant l'acumulació de mutacions. Les cèl·lules canceroses tumorigèniques donen lloc a una progènie diversa que presenta diferents graus de diferenciació, incloent cèl·lules canceroses amb un potencial proliferatiu il·limitat i cèl·lules canceroses amb un potencial proliferatiu limitat o nul.Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman, IL. Stem cells, cancer and cancer stem cells. Nature. 2001; 414: 105-11 Això suggereix que les cèl·lules canceroses tumorigèniques porten a terme un procés d'auto-renovació i diferenciació anàleg al de les cèl·lules mare normals.
Improbabilitat d'acumular mutacions en cèl·lules de vida curta Se sap que els tumors s'originen quan una acumulació d'alteracions en gens crucials per a una cèl·lula fa que aquesta adquireixi una sèrie de capacitats especialsHanahan D, Weinberg RA. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000; 100: 57-70 que li permeten burlar els mecanismes que controlen la proliferació, els que porten a les cèl·lules anormals a suïcidar-se o els que eviten que les cèl·lules emigrin a altres teixits. Ara bé, la majoria de les cèl·lules d'un teixit tenen una vida molt curta, generalment de dies o setmanes, el que fa molt improbable que puguin acumular totes aquestes mutacions.Bomsn BM, Wicha MS. Cancer Stem Cells: A Step Toward the Cure. Journal of Clinical Oncology. 2008;26 (17):2795-98
Una possible explicació seria que les mutacions tumorigèniques es produeixin sobre cèl·lules menors en nombre però que persisteixin als teixits, com és el cas de les cèl·lules mare o bé de cèl·lules progenitores que han adquirit l'habilitat d'autorenovar-se. La mutació d'aquestes cèl·lules originaria les CSCs.
Dificultats a l'hora de reproduir un tumor La necessitat d'injectar milions de cèl·lules canceroses a un ratolí per poder reproduir un tumorHamburger AW, Salmon SE. Primary bioassays of human tumor stem cells. Science. 1977; 197: 461-63Bruce WR, Van Der Gaag H. A quantitative assay for the number of murine lymphoma cells capable of proliferation in vivo. Nature. 1963; 199:79-80 va portar als investigadors a pensar que tan sols hi ha un nombre limitatde cèl·lules canceroses que són capaces d'originar i mantenir el tumor i que aquestes cèl·lules són minoritàries dins les poblacions de cèl·lules tumorals.
Ineficiència de la metàstasi La metàstasi és un procés multiseqüencial: en activar el programa de transició epiteli-mesènquima (TEM), les cèl·lules canceroses les cèl·lules canceroses perden les molècules d'adhesió que sustentaven la seva unió amb les cèl·lules adjacents i la làmina basal, abandonen el seu lloc d'origen, envaeixin un vas sanguini o limfàtic, viatgen per ell i estableixen noves colònies en llocs distants. Aquest procés és una operació complexa, lenta i poc eficient; molt poques cèl·lules ho aconsegueixen.Weiss L. Metastatic innefficiency. Adv. Cancer Res. 1990; 54: 159-211 S'ha estimat que tan sols el 2% de les cèl·lules que aconsegueixen migrar a un nova localització són capaces d'iniciar el creixement tumoral. A més, menys d'un 1% de les cèl·lules que inicien el creixement de la massa tumoral a la nova localització són capaces de mantenir aquest creixement per esdevenir metàstasis macroscòpiques.Luzzi KJ, Macdonald IC, Schmidt EE, Kerkvliet N, Morris VL, Chambers AF, Groom AC. Multistep nature of metastatic inefficiency: dormancy of solitary cells after successful extravasation and limited survival of early micrometastases. The American journal of pathology. 1998; 153 (3): 865-73 Una hipòtesi que explica aquesta ineficàcia suggereix que a la majoria de les cèl·lules canceroses els manca la capacitat de generar nous tumors i que és només un petit, i generalment especialitzat, subconjunt de cèl·lules canceroses el que condueix l'expansió de la malaltia cap a òrgans distants.
Reincidència d'alguns tumors Una prova més que dona suport a l'existència de CSCs prové de les observacions clíniques on sovint s'ha constatat que molts tumors responen inicialment a la quimioteràpia, però freqüentment reapareixen.Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 48-58Liu G, Black KL, Yu JS. Sensitization of malignant glioma to chemotherapy through dendritic cell vaccination. Expert Review of Vaccines. 2006; 5: 233-247 Un dels possibles motius per explicar el fracàs d'aquests tractaments és que les teràpies convencionals, enfocades a matar el major nombre possible de cèl·lules canceroses, no aconsegueixin eliminar eficaçment el petit nombre de CSCs, que serien les responsables de la regeneració del tumor.Hambardzumyan D, Squatrito M, Holland ED, Radiation resistance and stem-like cells in brain tumors. Cancer Cell. 2006; 10: 454-456
Descobriment de les CSCs L'any 1997, mitjançant la citometria de flux i el xenotrasplantament a ratolins immunodeficients, el grup del Dr. Dick va aportar els primers resultats sòlids que donaven suport a la hipòtesi de les cèl·lules mare del càncer, aïllant cèl·lules mare de la leucèmia mieloide aguda (AML). Les cèl·lules aïllades, que es trobaven en una proporció aproximada d'1:250000 cèl·lules i eren força immadures en termes de diferenciació, tenien la capacitat d'iniciar l'AML humana quan eren trasplantades a ratolins immunodeficients. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat. Med. 1997; 3: 730-37Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, Murdoch B, Hoang T, et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature. 1994; 17: 645-48
El 2003, el Dr. Jones va identificar una població de CSCs en un mieloma múltiple. Es tracta d'una població que representa menys del 5% de totes les cèl·lules canceroses. Matsui W, Huff CA, Wang Q, Malehorn T, Barber J, Tanhehco Y, Smith BD, Cwin CI, Jones RJ. Characterization of clonogenic multiple myeloma cells. Blood. 2004; 103 (6): 2332-2336
A principis d'aquell mateix any, un grup d'investigadors de la Universitat de Michigan va publicar la primera prova de l'existència de CSCs en tumors sòlids a l'aïllar cèl·lules mare d'un tumor de mama. Només una subpoblació de cèl·lules (aproximadament el 2%) tornava a crear el tumor original en el nou entorn. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 3983-88
El 2004, el grup encapçalat pel Dr. Dicks de la Universitat de Toronto va identificar cèl·lules procedents de tumors primaris del sistema nerviós central humà que mostraven la capacitat de regenerar la totalitat del tumor en ratolins. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hide T, et al. Identification of human brain tumor initiating cells. Nature. 2004; 432: 396-401
El 2007 investigadors de la Universitat de Michigan van identificar CSCs del càncer de pàncrees, on constitueixin entre el 0.2-0,8% de la població del tumor. Li C, Heidt DG, Dalerva P, burant CF, Adsay V, Wicha M Clarke MF, Simeone DM. Identification of pancreatic cancer stem cell. Cancer Res. 2007; 67 (3): 1030-1037
També s'han identificat cèl·lules mare tumorals en càncer de pròstata,Collins AT, Berry Pa, Hyde C, Stowe MJ, Maitland MJ. Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells. Cancer Res. 2005; 65: 10946-10951 de còlon, Dalerba P, Dylla SJ, Park IK, Liu R, Wang X, Cho RW, et al. 2007. Phenotypic characterization of huma colorectal cancer stem cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007; 104: 973-978 de fetgeSel S, Leffert HL. Liver cancer stem cells. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 2800-2805 i de pell,Fang D, Nguyen TK, Leishear K, Finko R, Kulp AN, Hotz S, Van Belle PA, Xu X, Elder DE, Herlyn M. A tumorigenic subpopulation with stem cell properties in melanomas. Cancer res. 2005; 65: 9328-9337 entre d'altres. Aquests fets confirmen que la majoria (sinó tots) els tumors són heterogenis i que només una petita part de la massa del tumor té la capacitat de mantenir, expandir i reproduir el tumor.
Possibles orígens de les CSCs Les cèl·lules mare del càncer, CSCs, poden tenir dos possibles orígens.Clarke, MF, Fuller, M. Stem Cells and Cancer: Two faces of Eve. Cell. 2006; 124 (6): 1111-15 Per una banda, les CSCs poden procedir de cèl·lules mare normals que han patit mutacions oncogèniques que han inactivat els controls que restringeixen la seva l'expansió. Per l'altra, observacions recents semblen indicar que, en alguns càncers, les CSCs s'originen a partir les cèl·lules progenitores, els descendents immadurs de les cèl·lules mare, que haurien adquirit la capacitat d'autorenovar-se.